各位热爱科研的小伙伴们,今天为大家介绍的是2022年12月19日发表在Nature Communications的研究文章。该文章由上海市第一人民医院王宏林教授团队完成。题为“Targeting the transcription factor HES1 by L-menthol restores protein phosphatase 6 in keratinocytes in models of psoriasis”。该团队揭示了薄荷中关键成分L-薄荷醇治疗银屑病的直接靶点与机制。
文章概况
![](http://dingyue.ws.126.net/2024/0609/5cd35919j00set2v7005rd200u000dyg00hx008b.jpg)
银屑病中角质形成细胞的蛋白磷酸酶6(PP6)下调加剧了炎症循环,表明恢复PP6是治疗策略的关键。研究者发现L-薄荷醇能增加PP6表达,改善银屑病样皮肤炎症。靶点识别揭示了HES1(毛发转录因子和分裂增强子1)在L-薄荷醇调控PP6中的关键作用。HES1在银屑病中作用减弱,但L-薄荷醇通过抑制蛋白酶体降解上调HES1。机理上,HES1转录激活IGBP1(免疫球蛋白结合蛋白1),后者促进PP6表达并抑制其泛素化。总之,L-薄荷醇通过调节HES1-IGBP1-PP6轴,为银屑病治疗提供了新的化合物和潜在靶点。
主要内容
左旋薄荷醇通过上调 PP6 缓解皮肤炎症
与健康对照组相比,银屑病患者表皮中的PP6显著降低。研究发现,敲除PP6基因的角化细胞培养在3D人体皮肤等效物中会导致表皮厚度增加,提示PP6缺乏与银屑病表皮增生相关。通过筛选,发现l-薄荷醇能显著提高HaCaT细胞中PP6的蛋白水平,并减轻牛皮癣样皮肤炎症的表型,如红斑、厚度和结垢。l-薄荷醇还减少了皮肤病变中的表皮厚度、真皮细胞浸润和Ki67+细胞计数,并降低了炎症因子水平。此外,l-薄荷醇恢复了IL-17刺激的NHEK细胞中PP6的表达,并降低了TNF-α和IL-22诱导的牛皮癣状3D人体皮肤等效物的表皮厚度,上调了PP6。在Pp6缺失的小鼠模型中,l-薄荷醇仍然能缓解皮肤炎症,但效果较Pp6正常小鼠减弱,表明l-薄荷醇通过上调角质形成细胞中的PP6来缓解皮肤炎症。
![](http://dingyue.ws.126.net/2024/0609/cd763a62j00set2va00gyd200kh00reg00h300mu.jpg)
图1:l -薄荷醇上调炎症角质形成细胞中的PP6,缓解imq诱导的皮肤炎症。
l -薄荷醇靶向并上调角化细胞中的HES1
为了探究l-薄荷醇上调PP6的机制,研究者采用了无偏靶鉴定方法DARTS,发现l-薄荷醇与角化细胞中的HES1直接相互作用。进一步分析显示,HES1在银屑病患者表皮中表达减少,提示其为潜在的治疗靶点。通过单细胞RNA测序和免疫组织化学分析,研究者验证了银屑病患者表皮中HES1的表达降低。在IMQ诱导的牛皮癣模型中,l-薄荷醇处理恢复了HES1的表达,并通过抑制蛋白酶体降解增加了HES1的蛋白水平。重要的是,研究者发现HES1缺失降低了PP6水平,加剧了IMQ诱导的牛皮癣样皮肤炎症。在HES1基因敲除小鼠模型中,l-薄荷醇上调PP6的作用消失,进一步证实了HES1在l-薄荷醇治疗牛皮癣中的作用不可或缺。这些结果表明,l-薄荷醇通过上调角化细胞中的HES1和PP6,有效缓解牛皮癣样皮肤炎症。
![](http://dingyue.ws.126.net/2024/0609/8f11801fj00set2vb00kyd200m900qwg00h300kn.jpg)
图2:l -薄荷醇的抗炎作用是由角质形成细胞中的Pp6介导的。
HES1通过转录激活IGBP1的表达
研究者通过无偏靶鉴定方法DARTS发现l-薄荷醇不与PP6直接相互作用,但显著增加了角质形成细胞中的IGBP1,这是一种PP6的相互作用蛋白。进一步分析表明,l-薄荷醇通过角化细胞中的HES1上调IGBP1,因为HES1能够转录激活IGBP1的表达。通过突变HES1中CaMK2d的磷酸化位点,研究者发现S126的磷酸化对于HES1激活IGBP1至关重要。在体外和体内实验中,HES1的过表达显著上调了IGBP1和PP6的表达,并抑制了银屑病样皮肤炎症的病理表现。这些结果表明,HES1通过转录激活IGBP1来影响PP6的功能,进而在银屑病治疗中发挥重要作用。
![](http://dingyue.ws.126.net/2024/0609/0a11924ej00set2vd00n6d200lv00rsg00h300lp.jpg)
图3:l -薄荷醇在角质形成细胞中靶向并上调HES1。
HES1通过IGBP1在角质形成细胞中增加PP6
免疫组织化学分析揭示,与健康对照相比,银屑病患者表皮中的IGBP1表达显著降低。同样,IMQ诱导的小鼠表皮中IGBP1表达也明显下调,而局部应用l-薄荷醇能恢复其表达。为了探究HES1是否通过IGBP1调控角化细胞中的PP6,研究者发现,在HES1沉默的HaCaT细胞中过表达IGBP1能够挽救PP6的下调,表明IGBP1对HES1维持PP6蛋白水平至关重要。进一步的研究显示,IGBP1的沉默会导致角化细胞中PP6水平显著降低,且伴随着泛素化PP6的增加,与先前关于IGBP1在肝脏中作用的研究一致。这些发现强调了HES1通过IGBP1在角化细胞中调控PP6的重要性,为理解l-薄荷醇在银屑病治疗中的作用提供了新的视角。
![](http://dingyue.ws.126.net/2024/0609/ba71f7dbj00set2vf00g5d200lj00rqg00h300lz.jpg)
图4:HES1调控l -薄荷醇在角质形成细胞中的pp6上调功能。
![](http://dingyue.ws.126.net/2024/0609/951369c4j00set2vg007td200m900rqg00h300la.jpg)
图5:HES1通过转录激活IGBP1的表达。
![](http://dingyue.ws.126.net/2024/0609/086f3fd1j00set2vh008fd200mf00rfg00h300kw.jpg)
图6:IGBP1促进PP6在角质形成细胞中的表达。
小结
研究者发现银屑病患者和imq诱导的小鼠模型中表皮PP6减少,提示恢复PP6可能是治疗银屑病的有效策略。通过表型筛选,我们鉴定出l-薄荷醇能上调炎症角质形成细胞中的PP6表达,改善牛皮癣样皮肤炎症。l-薄荷醇作为天然化合物,通过上调角质形成细胞中的HES1,进而转录激活IGBP1,调节PP6水平。HES1在银屑病中表达降低,而l-薄荷醇通过抑制其蛋白酶体降解上调HES1。HES1的S126磷酸化对IGBP1的激活至关重要,而IGBP1则通过抑制PP6的泛素化来调控其表达。这些发现揭示了l-薄荷醇通过HES1-IGBP1-PP6轴治疗银屑病的机制,为银屑病的治疗提供了新的潜在靶点。
https://doi.org/10.1038/s41467-022-35565-y.
【End】
中药物质基础、成分鉴定及入血分析:
![](http://dingyue.ws.126.net/2024/0609/caeff3bcj00set2vj001od200u000eig00do006l.jpg)
多组学测序服务:
1.代谢组学(非靶/靶向):300起
2.转录组测序:480起
3.蛋白质组学:1500元起
相关咨询,加微信:1278317307。
【福利时刻】科研服务(点击查看):、、、、、。咨询加微信:1278317307。
热门跟贴