时至今日，我们终于在HIV疫苗门前敲开了一条缝隙。
从1987年第一次人体临床试验，疫苗被用来预防艾滋病（HIV）的感染，科学家们便踏上了艾滋病人体疫苗的漫漫征途。
“目前在研的任何一种候选疫苗都不可能成功。”人类免疫缺陷病毒研究专家罗纳德·德罗齐埃于2008年4月的美国国立卫生研究院发表了如此心灰意冷的判断。距离那次会议已经16年了，全球HIV患者群体也日益庞大。
联合国艾滋病规划署曾经发文指出，2022年全球有3900万艾滋病感染者；新增130万艾滋病病毒感染者；63万人死于艾滋病相关疾病。
对于这个人类一生之敌来说，其作为逆转录病毒，能直接进入遗传编码并与之融合，一旦进入细胞就会永久存在。狡猾的是，它会首先攻击重要的辅助T细胞，造成免疫系统识别障碍，繁殖以后免疫系统失效。
兼之近乎无限的变异可能、不直接攻击某一器官的特征、没有合适的动物模型等种种因素，使得HIV疫苗研发宛若“在没有指南针的情况下飞行”。
同为RNA病毒，新冠疫苗仅用不到一年时间就成功问世，而HIV疫苗历经40余年，耗费千亿美元却无功而返。《科学》杂志在2015年便指出，花在寻找针对该病毒的疫苗上的钱，比历史上任何疫苗都多，仅美国国立卫生研究院每年就投入近5亿美元（约合人民币36亿元），用于艾滋病毒的疫苗研究，但想要生产出一种有效的艾滋病疫苗，依然是一个遥远的梦想。
“时至今日，我们终于在HIV疫苗门前敲开了一条缝隙。”美国麻省大学医学院终身名誉教授卢山向亿欧大健康诚恳说到。HIV疫苗研发为何屡战屡败？我们离HIV疫苗还有多远？亿欧大健康为其做了专访，试图探寻HIV疫苗的攻坚之路。
撬开HIV疫苗紧闭的大门
从最初的重组亚单位疫苗、HIV病毒样载体疫苗、RNA疫苗，DNA疫苗到早期各种联合免疫，已经进行过临床试验的HIV疫苗有200多个，仅有一次使用病毒载体联合蛋白质疫苗2008年在泰国临床试验表现出一定效果，但此后在南非的跟踪试验未能重复这一结果。
一种理想的疫苗应该能够完全阻止病毒感染或杀灭已感染的病毒，然而在HIV领域达到这一目标却难上加难。强生的HIV疫苗Mosacio，使用来自各种HIV-1亚型的基因创建免疫原，并且，在注射方案中还添加二价可溶性蛋白，最终却因3期临床的失败于2023年黯然退场。
在HIV疫苗研发中，无数科研学者、企业穿越漫长的黑暗隧道，却只能看见一道堵得严丝合缝的大门。
让人们在HIV疫苗研发的黑暗隧道中，依稀看到曙光的是最近一项研究结果。
卢山教授团队近日在国际生物顶级学术期刊公布了他们研究开发的艾滋疫苗在人体实验取得多个重大进展，研究结果发表在柳叶刀子刊Lancet HIV 上。
这项研究名为HVTN 124，是一项随机、I期、安慰剂对照、双盲研究，包括18—50岁低感染风险且HIV血清阴性的参与者。参与者在美国的六个临床地点入组，并被随机分配到安慰剂组或两个疫苗组之一（即“初免—加强”或“共同给药”）。
他们的PDPHV疫苗由五个DNA质粒和四个重组蛋白成分组成，可对全世界HIV所有16种主要亚型和重组形式达到95％以上的覆盖。
在2018年4月19日至2019年2月13日期间，共有60名参与者入组。志愿者在完成历时8个月的接种后，又跟踪了一年以确定免疫效果和安全性。结果显示，和过往各种艾滋疫苗人体试验结果相比，卢山教授团队艾滋疫苗在HVTN124取得的各项免疫指标均超过既往人体试验的结果，免疫反应效价高且广谱，第一次实现一个艾滋疫苗能同时诱导多种功能性抗体免疫和细胞免疫反应。
更重要的是在具有保护意义的特殊免疫指标上也取得前所未有的高反应，这个疫苗在人体试验中并且展现出良好的安全性和持久的免疫效果。
鉴于此项研究的重要性，Lancet HIV特别邀请了法国国家生命研究院前院长Yves Levy撰写了一篇评论，强调了卢教授团队疫苗设计对未来疫苗学发展的重要启示。
多价DNA+蛋白HIV疫苗，HIV疫苗的创新之路
无数HIV疫苗的研制失败经验，向人们昭示了：鉴于艾滋病毒的复杂性，在诱导HIV中和抗体产生的同时，还需要有效地刺激多种免疫保护机制包括细胞免疫，这对研发HIV疫苗至关重要。
卢山教授作为核酸疫苗（包括DNA和RNA）领域的奠基人之一， 于1996年建立世界上首个核酸研究室，并创建推广序贯疫苗理论，在全球新冠疫苗使用中被证实其巨大价值。长达20余年的美国board certified内科临床医生，使得他对于HIV疫苗有深入且独到的思考。
“联合免疫是科学的进展，我们在研究过程中发现，先给DNA再给蛋白质，比单纯一种疫苗技术要好很多。”他指出，当下学术界对于序贯免疫的联合疫苗概念已无争论。
HIV疫苗的研发一直有诸多难点，比如艾滋病病毒毒株序列的高度变异性；病毒关键抗原会形成高度糖基化，从而将其抗原表位隐匿起来等。卢教授团队针对其中公认的两个关键技术挑战取得了实质性的进展：一是Env抗原的低免疫原性；二是高突变率的HlV-1 Env抗原。
PDPHV疫苗以DNA结合蛋白序贯的免疫方式，诱导高滴度和高质量免疫应答，用来递送全新的疫苗抗原设计破局HIV疫苗研发难点。
他们采用的技术路径是首先编码HIV包膜蛋白抗原的DNA疫苗激活抗原特异性B细胞反应，同时DNA初免可以保持病毒抗原的原始结构，以诱导高质量的保护抗体，然后用对应的重组HIV包膜蛋白刺激放大这些B细胞，从而产生大量针对艾滋包膜蛋白特异性抗体，这种免疫方式也可以维持长期的高滴度抗体水平。
同时他们的Env抗原设计具有广谱特性。“我们团队花了10年的时间，分析了60—80个病毒抗原，最终选择了四种，构建表达不同的Env gp120（A、B、C和AE型）的DNA疫苗，和一种表达gag p55（C型）的DNA疫苗。”卢山教授指出，挑选的这四个亚型包膜蛋白抗原在病毒基因变异上可以覆盖16种HIV亚型。然后，用与之对应的GLA-SE佐剂重组gp120蛋白疫苗作为加强免疫。
效果显而易见。PDPHV疫苗在HVTN124试验的志愿者体内诱导出能识别非常广谱的多种抗体和细胞免疫反应，成为多年来免疫效果最好的一个艾滋疫苗。
随后卢山教授团队在另一个国际科学期刊Nature Communications上报道从接受他们的PDPHV疫苗的志愿者体内分离出一株针对艾滋病毒和人体宿主CD4+T细胞结合位点（CD4bs）的单克隆抗体。这个抗体具有阻断多种亚型艾滋病毒的中和功能，包括一些较难中和的Tier2病毒。
要知道，通过疫苗在正常人体中诱导出CD4bs特异且能中和Tier2病毒的抗体，是整个艾滋疫苗领域几十年来的核心梦想，尤其近年来美国NIH花了重金，把诱导这类抗体当作艾滋疫苗研发的重点，好几个著名团队在花了好几年时间后，在人体试验一直未能取得实质性进展。
归根结底，调动免疫系统基本应答机制是最有效的方法，唤醒足够的抗原特异性的T细胞和B细胞，尤其是担负不同任务的免疫反应。“这很像两军对阵，与其靠bnAb（广谱中和抗体）单打独斗，不如靠千军万马，要有包括结合抗体，ADCC抗体等各种功能的抗体，也要有高T细胞反应。”卢山教授分析道。
正如许多突破一样，这种表面上的一鸣惊人其实是数十年之功，在他看来，科研要返璞归真，做最艰苦的事情，做深入的科研，把原始挑战搞得清清楚楚，再往前推动。
“我们仍在继续前行努力，艾滋病疫苗还有很多工作可做，但现在我们可以说绝非毫无希望。”卢山教授郑重说道。在抗击HIV的征途上，成功失败极难预料，但往前走，原来紧闭的大门就有可能被一点点的打开。
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