由佛罗里达州斯克里普斯研究所的Wanqian Li发表的名为“Decreasing the intrinsically disordered protein α-synuclein levels by targeting its structured mRNA with a ribonuclease-targeting chimera”的论文中，研究人员从ChemBridge化合物库中筛选出能够结合RNA的化合物，并从这些化合物中发现了能够改善帕金森综合征的新型化合物。
AbMole（奥默生物）是ChemBridge在中国的唯一官方指定合作伙伴。
α-聚核蛋白功能紊乱可导致原纤维聚集并造成神经元死亡，是导致帕金森综合征的原因之一。因此，靶向α-聚核蛋白一直以来都是开发抗帕金森化合物的策略。然而，α-聚核蛋白本质上是一种紊乱的蛋白，缺乏典型的小分子结合袋。相比之下，编码α-聚核蛋白的SNCA mRNA在其5'非翻译区（UTR）具有有序结构区域，可以作为化合物靶向的口袋。因此，研究者向通过靶向该区域的铁响应元件（IRE），从而降低α-聚核蛋白，达到改善帕金森综合征的效果。
已经报道的mRNA结合化合物多数具有2-苯基，1、3-苯并咪唑，1、2-苯并咪唑，2-苯基醇，4-苯基噻唑或2-氨基喹唑的结构。为筛选到能够结合SNCA mRNA的化合物，研究者从ChemBridge化合物库的 1300000个化合物中筛选出具有上述结构的化合物共3271个，作为可结合RNA的化合物库。对比这些化合物库中的化合物与已知的RNA结合化合物及IRE结合化合物的理化性质，发现三者理化性质相似。初步说明ChemBridge化合物库中的RNA结合分子有很大的开发潜力。
紧接着，研究者开始对这些化合物进行筛选，筛选出一系列能够结合SNCA mRNA的化合物。在这些化合物中，4号化合物Synucleozid-2.0脱颖而出，有最好的SNCA mRNA结合活性。
通过荧光素酶报告基因以及Western blot实验显示，Synucleozid-2.0能够显著降低α-聚核蛋白的表达，抑制α-聚核蛋白的功能。细胞活性检测实验结果显示：Synucleozid-2.0能够显著减轻神经元细胞损伤，恢复神经元活性。
最后，研究者通过设计ASO寡核苷酸验证了Synucleozid-2.0结合位点，并通过共沉淀技术，验证了Synucleozid-2.0与SNCA mRNA有很好的结合活性，可以作为抗帕金森化合物进一步开发。
在本研究中，研究者改变了靶向α-聚核蛋白的传统策略，转而靶向其mRNA，以求改善帕金森综合征。在此过程中，ChemBridge以其不断革新的合成技术和不断发展壮大的化合物库，为研究者提供3271种新可能。通过对这些化合物进行筛选评价，研究者开发出新型α-聚核蛋白抑制剂，并应用到改善帕金森综合征中。
AbMole（奥默生物）是ChemBridge在中国的唯一官方指定合作伙伴。
热门跟贴