对抗原的摄取，处理，递呈，继而激活T细胞，是适应性免疫的关键过程。T细胞对抗原的有效识别，需要首先摄取抗原，处理抗原，然后在细胞表面MHC分子上递呈。抗原递呈的一个关键步骤是：将外来Cargo运送到细胞内隔间，在那里抗原可以被处理并装载到MHC分子上。FcγR在抗原摄取、处理、递呈中有重要作用。

FcγR识别IgG Fc段，从而识别Ig-IC（immune complexes，免疫复合物）。

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六类FcγR（Nat Rev Immunol . 2020 Oct;20(10):633-643）

递呈免疫复合物

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  1. Ig-IC结合APC表面低亲和力的FcγR，

  2. 激活的FcγRs交联，导致ITAM磷酸化和clathrin介导的FcγR：IgG-IC聚集物的内吞，随后将IgG-IC转运到溶酶体

  3. 在溶酶体内，FcγRs和内吞的抗原被蛋白酶降解，最终加载到MHCII类复合物、这个过程依赖cathepsin和HLA-DM活性

  4. 黄箭头：在交叉递呈的过程中，通过FcγR交联内化的非“自我”抗原，也可以传递到细胞质中，在那里它们的处理类似于内源性蛋白质。由此产生的9-10-aa长肽将被纳入MHCI类蛋白复合物中。

FcRn转运抗原

新生儿Fc受体(FcRn)的命名的由来：FcRn大鼠将IgG跨肠道上皮从母亲转移到后代，在人类则是将IgG跨胎盘从母亲传给后代。

然而，FcRn的表达并不仅限于新生儿。在成人，FcRn在维持IgG水平和跨上皮屏障的IgG转运中起着关键作用。在肠道上皮屏障处，人类FcRn可以将IgG转运到管腔以结合同源抗原，并回收IgG-IC穿过肠道屏障，以便随后由粘膜DCs摄取。

FcRn主要在内体腔（endosomal compartment），与质膜之间组成循环。在细胞内体腔的低pH情况下，FcRn与IgG以高亲和力结合,之后再将IgG释放到中性pH的细胞表面，从而避免IgG被细胞内溶酶体破坏，延长循环中IgG分子的半衰期。

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  1. 在肠道中，IgG抗体可以与上皮细胞基底侧细胞膜上表达的FcRn结合。这些抗体将被内吞，并在内体的酸性微环境中以高亲和力与FcRn结合。

  2. 在上皮细胞的绒毛面（肠腔侧），由于pH更偏中性，因此FcRn对IgG的亲和力降低，这些IgG抗体被释放，与可溶性蛋白抗原结合。或者（橙色箭头），FcRn可以将单体IgGs送回组织间质(IgG回收)，这一过程可以防止酸性隔间的IgG降解，特别是在APC中。

  3. 肠腔Ig-IC结合FcRn，被内吞，通过内体小泡，穿过上皮细胞。

  4. 在基底侧，Ig-IC被释放，之后被APC细胞表面的FcγR识别，内吞，处理，进行抗原递呈。

抗原递呈和T细胞激活


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  1. IgG-IC介结合低亲和力FcγRs，激活交联导致src激酶介导的ITAM磷酸化，诱导下游特异性激酶（lyn，syk）的激活，最终导致PI3K激活，细胞内钙的增加和细胞的激活。在FcγRIIB的胞内是免疫抑制基序(ITIM)，相应信号会抑制细胞激活。

  2. 细胞激活触发APC内的转录程序，增强促炎细胞因子(如IL-6、IL-15、IL-10)的表达，以及上调膜结合的共激活分子，包括CD80和CD86。

  3. MHCII-抗原肽-TCR导致T细胞激活，再通过CD28-CD80/CD86共同刺激信号，增强T细胞激活。

FcγR变异

FcγR的各种遗传变异会影响其与不同IgG isotypes的亲和力和相互作用，与疾病和治疗性抗体的临床潜力有关。

SLE是一种慢性自身免疫性疾病，其特征是皮肤和肾等各种器官受损（狼疮肾炎），经常导致严重的临床并发症。SLE相关的易感基因包括1q23染色体上的FcγR位点(包括FcγRII和FcγRIII)。抑制性FcgRIIB中，单氨基酸多态性FcγRIIBT232最初是在日本SLE患者中发现的。这种多态性695T>C，导致FcγRII跨膜域内的非同义替代突变Ile232Thr(I232T).FcgRIIBT232突变可能导致未能激活抑制性FcγRs，反过来促进ICs的促炎症反应和增强自身抗体产生。除此之外，其他一些突变也被报道。

小结

FcγR家族为调节IgG包被抗原的抗原呈现提供了一个关键的控制点。这种控制可以在几个阶段实施，如抗原的内化、细胞内抗原的转运，以及通过控制导致抗原递呈的后续信号事件。由FcγR产生的刺激或抑制信号会导致共刺激分子和细胞因子的调节，从而进一步调节对抗原的反应。FcγR遗传变异发现的数量越来越多，这强调了这些途径对人类疾病的重要性。

主要参考文献

  1. Junker F, Gordon J and Qureshi O (2020) Fc Gamma Receptors and Their Role in Antigen Uptake, Presentation, and T Cell Activation.Front. Immunol. 11:1393

  2. Kerntke C, Nimmerjahn F, Biburger M. There is (Scientific) strength in numbers: a comprehensive quantitation of Fc gamma receptor numbers on human and murine peripheral blood leukocytes. Front Immunol. (2020) 11:118.

  3. Dalby E, Christensen SM, Wang J, Hamidzadeh K, Chandrasekaran P, Hughitt VK, et al. Immune complex–driven generation of human macrophages with anti-inflammatory and growth-promoting activity. J Immunol. (2020) 204:1901382.

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