2023 年 12 月 14 日，《Science》杂志公布了2023年度十大科学突破，胰高糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂的研发以及 2023 年发现的可缓解肥胖相关健康问题的药物被列为年度十大科学突破之首。
胰高糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂类药物已经彻底改变了肥胖治疗，正在以既令人兴奋又令人不安的方式重塑着医学、流行文化甚至是全球股市。司美格鲁肽、替尔泊肽在全球范围内的销售都十分火爆，今年 5 月 21 日礼来的穆峰达（替尔泊肽注射液）在国内获批用于治疗成人 2 型糖尿病，6 月 25 日诺和诺德的诺和盈（司美格鲁肽注射液）也在国内获批用于成人患者的长期体重管理，成为首个用于长期体重管理的 GLP-1 受体激动剂周制剂。国内各个平台关于“减肥针”的关注度和讨论热情居高不下。
在飙升的销售额和广泛的讨论热情中，有一个至关重要的问题不可忽视。GLP-1 受体激动剂类药物真的能改善肥胖患者的健康吗？答案是肯定的。临床试验研究发现，GLP-1 受体激动剂类药物可以改善心功能、降低心脏病发作和中风的风险。这类药物除了减肥本身之外可能还有更多健康益处。
近期，The New England Journal of Medicine（NEJM）发布的替尔泊肽治疗代谢功能障碍相关脂肪性肝炎伴肝纤维化的临床试验结果，又添加了新的获益证据。
代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）
脂肪肝，这个名词人们并不陌生，常常伴随着高血糖、高血脂等出现在体检报告单上。脂肪肝是指脂质过多沉积于肝细胞，许多原因都可以引起脂肪肝，涉及到多种不同的生化机制，并引起不同类型的肝脏损伤。
代谢功能障碍相关脂肪性肝病（metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease, MASLD），曾被称为非酒精性脂肪性肝病（nonal-cohol-associated fatty liver disease，NAFLD），诊断需要排除过量酒精摄入及病毒感染（如乙肝、丙肝）。大约 20~30% 的 MASLD 患者会发展为代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH，旧称非酒精性脂肪性肝炎）。
MASLD 表现为无炎症证据的肝脂肪变性（良性改变可称脂肪肝），而 MASH 是指肝脂肪变性伴肝小叶炎症和肝细胞凋亡，可导致肝纤维化和肝硬化，是 MASLD 进展到晚期的结果。没有肝活检，区分单纯脂肪变性与 MASH 可能很困难。MAFLD/MASH 不仅影响肝脏健康，成为肝细胞癌的主要原因之一，还增加了其他不同类型疾病的风险，如动脉粥样硬化性心血管疾病 （ASCVD）。
由于肥胖大流行，MASLD/MASH 的患病率在全球范围内呈上升趋势，成为最常见的非传染性疾病之一。有数据显示，三分之一的普通成年人和四分之一的青少年受其影响。有研究发现，与非糖尿病患者相比，2 型糖尿病患者发生肝硬化、肝衰竭和肝细胞癌的风险更高，其肝脏相关死亡率增加一倍。
然而，针对 MASH 肝损伤的治疗药物十分有限。过去十年，MASH 一直是药物研发热点，但由于发病机制复杂，进展甚少，多家大型药企都曾在该领域遭遇挫折。口服小分子药物 Rezdiffra（活性成分为 resmetirom）今年 3 月 15 日获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，成为 40 年来首款获 FDA 批准上市的 MASH 治疗药物。
GLP-1 受体激动剂类药物治疗 MASH
GLP-1 受体激动剂以葡萄糖依赖的方式增加胰腺胰岛素分泌，降低胰高血糖素，延迟胃排空，从而抑制餐后高血糖和食欲，减少能量摄入，降低体重。胰岛素分泌增加和胰高血糖素分泌减少可降低激素敏感性脂肪酶（HSL）活性，导致脂肪组织甘油三酯（TG）水解和脂肪酸（FA）释放减少，从而减少FA进入肝脏，有实现治疗 MASLD/MASH 的机制基础。
图：GLP-1受体激动剂类治疗MASLD/MASH的潜在机制。[6]
对于体检发现的单纯脂肪肝，医生常常建议通过改善生活方式、减肥来进行治疗。改善饮食、增加运动及手术干预（如减肥手术）确实已被多项研究证实可以通过减轻体重来改善 MASLD。
近年来，GLP-1 受体激动剂类药物在肥胖治疗领域表现突出，具有治疗 MASLD/MASH 的潜力。研究数据显示其在肝酶、肝脏脂肪含量方面显示出良好的治疗效果，对炎症和纤维化等组织学特征也有改善。有研究发现，GLP-1 受体激动剂（主要是利拉鲁肽和索马鲁肽）可改善 MASH 个体组织学特征（肝脂肪变性、小叶炎症等）或在没有恶化纤维化的情况下治疗 MASH。
替尔泊肽作为葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）/胰高糖素样肽-1（GLP-1）双重受体激动剂，具有更多的机制优势。NEJM报道的这项 2 期、多中心、双盲、随机、安慰剂对照试验中纳入了 MASH 和中度或重度纤维化受试者，受试者被随机分配，接受每周一次皮下注射替尔泊肽（5mg、10mg 或 15mg）或安慰剂，研究持续 52 周。研究发现替尔泊肽治疗 52 周比安慰剂可更有效地治疗 MASH，同时肝纤维化不发生恶化。
未来展望
目前许多用于治疗 MASLD/MASH 的药物研究正在进行，除 GLP-1 受体激动剂类外，几类降糖药物（如吡格列酮、钠-葡萄糖转运蛋白 2 抑制剂）也表现出良好的治疗效果。未来仍需要更大规模和更长的试验来进一步评估这些药物在治疗 MASLD/MASH 中的疗效和安全性。
这些具有降糖、减重、改善 MASH 等多效获益药物的临床应用具有积极的意义，并有可能改变疾病自然史，改善预后并提高生活质量。
参考文献：
1.礼来中国 https://www.lilly.com.cn/index.html#/?path=new_release&aid=358
2.https://www.science.org/content/article/breakthrough-of-the-year-2023
3.Loomba R, Hartman ML, Lawitz EJ, Vuppalanchi R, Boursier J, Bugianesi E, Yoneda M, Behling C, Cummings OW, Tang Y, Brouwers B, Robins DA, Nikooie A, Bunck MC, Haupt A, Sanyal AJ; SYNERGY-NASH Investigators. Tirzepatide for Metabolic Dysfunction-Associated Steatohepatitis with Liver Fibrosis. N Engl J Med. 2024 Jun 8. doi: 10.1056/NEJMoa2401943. Epub ahead of print. PMID: 38856224.
4.Ciardullo S, Vergani M, Perseghin G. Nonalcoholic Fatty Liver Disease in Patients with Type 2 Diabetes: Screening, Diagnosis, and Treatment. J Clin Med. 2023 Aug 27;12(17):5597. doi: 10.3390/jcm12175597. PMID: 37685664; PMCID: PMC10488336.
5.Hu C, Huang R, Li R, Ning N, He Y, Zhang J, Wang Y, Ma Y, Jin L. Low-Carbohydrate and Low-Fat Diet with Metabolic-Dysfunction-Associated Fatty Liver Disease. Nutrients. 2023 Nov 13;15(22):4763. doi: 10.3390/nu15224763. PMID: 38004162; PMCID: PMC10674227.
6.FDA.https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-treatment-patients-liver-scarring-due-fatty-liver-disease
7.Yanai H, Adachi H, Hakoshima M, Iida S, Katsuyama H. Metabolic-Dysfunction-Associated Steatotic Liver Disease-Its Pathophysiology, Association with Atherosclerosis and Cardiovascular Disease, and Treatments. Int J Mol Sci. 2023 Oct 23;24(20):15473. doi: 10.3390/ijms242015473. PMID: 37895151; PMCID: PMC10607514.
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