当AI制药历经狂热—泡沫碎裂—理性发展，归来或许仍是风险资本的厚爱。
今年4月，仅成立一年的Xaira Therapeutics，种子轮便拿到了10亿美金（约72亿元人民币）融资，一举成为今年以来生物医药领域最大的一笔投资。
“现在，目睹了人工智能如何影响其他行业，以及人工智能在生物学中的应用取得了长足的进步，我相信我们已经准备好迎接一场革命。”该公司首席执行官，斯坦福大学前校长Tessier-Lavigne指出，Xaira在推进基础人工智能研究并将这些进步转化为变革性新药方面处于有利地位。
芯片巨头英伟达更是不遗余力地表达对AI+生物医药地看好，从2023年以来，旗下投资部门NVentures至少投资了12家AI制药企业。另据智药局监测，2024上半年，全球共有69家AI制药相关企业获得新一轮融资，披露总金额约33.36亿美元（约合人民币242.64亿元），远超2023年同期。
将视野拉回中国来看，第一股晶泰科技成功登录港交所，上市首日，股价一度涨超20%；专注AI+药物递送的剂泰医药宣布完成1亿美元C轮融资；溪砾科技获3000万美元A轮融资……
与此同时，裁员、生存环境愈发艰难，许多公司艰难求生。曾经学术大拿、BAT们，头顶光环，拿着一笔笔巨额融资蜂拥而入，跃跃欲试，解决制药界的卡脖子难题。自研管线的阶段性成果鲜有进展、商业化进展不尽如人意，使得行业质疑声迭起。
随着生成式AI浪潮袭来，Alpha Fold3以前所未有的精确度预测了蛋白质与其他生物分子的结构和相互作用。AI制药们是否做好模型，便可等待一个全新时代的开启？
AlphaFold 3能解行业之困吗？
所有生命分子皆可AI预测？
这一设想或于不久的将来实现。当地时间5月8日，DeepMind与旗下拆分的新药研发公司Isomorphic Labs的研究人员在顶刊《Nature》发表了题为“Accurate structure prediction of biomolecular interactions with AlphaFold 3”的研究论文。
针对蛋白质结构预测这一世纪难题，AlphaFold 3让蛋白质结构预测进入新纪元，其通过结合进化信息、氨基酸的化学性质和已知的蛋白质结构数据，利用深度学习的强大能力来预测蛋白质的三维结构。这样不仅可以更准确地预测蛋白质结构，并且可以预测蛋白质和其他生物分子相互作用。
“这使得我们的科学家、药物设计师能够在原子水平上创建和测试假设，然后在几秒钟内使用Alpha Fold3生成高度准确的结构预测。相比之下，传统实验方法可能需要数月甚至数年的时间。”Isomorphic Labs首席人工智能官在接受媒体采访时如此表示。
横空出世的AlphaFold 3，可以在原子水平上精确地观察生物分子系统的结构，使得预测结果能与实验数据相媲美，为药物设计提供了高分辨率的结合位点图像。无论是新药开发还是现有药物优化，均能受益其中。
正如2021年，AlphaFold刚刚被验证能够准确预测蛋白质的三维结构，正好撞上了生物医药的狂奔期，AI制药也经历了一段繁荣期。技术变革再次重燃了人们对AI制药的热情，跨国药企、风投、英伟达们也再次加码，押注AI带来的药物发现范式革命。
“我认为AI辅助药物发现非常有希望，催生下一个价值万亿美元的药物公司。”AI黄仁勋在一档对话栏目中指出，AI制药的当前价值应该不在于它能够立即创造出超越现有药物的奇迹，而在于作为一种工具能够系统性地解决以往难以解决的问题。
Ark Invest发布的《Big Ideas 2024》中预测，未来十年，充分运用AI等先进技术，药物开发成本将下降50%。
不过，高质量数据之困依然存在，AI+药物发现价值难以验证，使得商业化仍然略显艰难。
目前AI制药多集中在蛋白结构预测、蛋白功能预测、蛋白设计、RNA结构预测、RNA设计、靶点发现、配体小分子的生成和优化等，同质化竞争严重，单价难以提升。“接一单的钱，只够买三个猴。”有业内人士撰文指出，大分子优化设计项目报价仅为3 ~ 40万元。
数据、算力、算法没有差异化优势下，AI制药公司做CRO模式，单价会比较低。偶尔尽管有大额合作，也分为里程碑付款，回款周期也很长。今年7月16日，美国AI制药公司Relay宣布遭遇罗氏旗下基因泰克退货，高达8亿美金的交易就这么泡汤了。
无法触及制药环节最难的痛点、生物验证过程中的诸多不确定性，使得AI制药“前景”备受质疑。
AI制药走向分化
尽管自2021年之后，AI制药坐了几年冷板凳，但是ChatGPT、AlphaFold 3的加持下，AI驱动医药产业升级的未来仍让人心向神往。
今年上半年，国内共有18家AI制药获得融资，技术路线也走向了分化。纵览今年公布的融资消息，普遍投早投小，AI+蛋白质优化成为热点，拿下1亿美元融资的剂泰医药脱颖而出。
“制药可以拆成三部分：Decode、Design与Deliver，它们是 AI在医药行业中最核心的内容。”剂泰医药联合创始人&CEO在今年的2024未来医疗科技大会上如是指出。
在他看来，未来的医药更像是“火箭+卫星”的概念，与现在很火的 ADC、细胞治疗一样，透过递送载体，精准地把某一个“卫星”，也就是基因片段、小分子或蛋白，送到靶细胞或者靶组织中，这是现在主宰整个医药行业最新的逻辑。如何把这些可编程药物精准地送达疾病位点去成药，成为当下如今恰恰需要解决的问题。
众所周知，制药是个系统性工程，包括靶点发现、化合物筛选和确认、临床前研究、临床研究、申报上市等诸多环节。置身其中，寻找应用场景和技术突破点，用AI之锤敲开最值得被敲的“钉子”，则成为关键。
要知道，高悬不下的失败率一直是新药研发无奈的事实。由全球规模最大的生物技术行业组织之一BIO、Informa Pharma Intelligence、QLS联合发布报告显示：过去十年，药物开发项目从1期临床到获得美国FDA批准上市的成功率平均为7.9%。
从基础研究或药物发现前研究—发现—临床前—临床I期—临床Ⅱ期—临床Ⅲ期—批准上市，难度与成本都将随之加大。礼来研究院曾经指出，一款新药的研发成本需要8.7亿美元，在临床前的研发成本仅占整体药物研发成本的30%左右。
真正耗时、烧钱，成功率又低的环节是临床试验的三个阶段，而这是目前“AI+分子”制药公司难以触及的。图灵•达尔文实验室副主任、哲源科技联合创始人赵宇指出，应当从临床需求出发（题目），了解疾病—靶点的关系后，再构建靶点—分子关系（答案）。药物研发应先找题，再写答案，从复杂系统科学角度建立对于疾病的理解。
生存所需，大多数AI制药企业多选择了理论上能够最快商业化的AI大小分子设计及湿实验室验证这条路线。然而选择正确的靶点+正确的适应症+正确的病人才是制药企业们抓耳挠腮、迫切需要解决的难题。
AI+疾病技术路线的企业也在今年大放异彩，这类公司先在微观的层面找到基因和疾病的关联，再去寻找控制基因表达、抑制疾病发作的药物。
拿下辉瑞、英伟达、赛默飞8000万美元融资的AI+疾病模型的公司CytoReason，没有建立一条药物管线，而是以疾病为导向，在细胞水平上建立疾病模型，绘制了数百种细胞间免疫系统图谱，为药物研发提供重要线索，以及为患者进行个性化治疗。
Mendel.ai公司则是鼓励患者向自建平台提交病历，算法会将患者与合适的临床试验进行匹配。
国内的哲源科技，则关注于临床试验，他们通过为药物建立AI模型（药物的数字化孪生），挖掘疾病发病机理的共性，为患者精准用药提供前瞻性判断，甚至基于数字孪生体的虚拟临床试验，替代原本花费百亿美元的临床试验结果，根据小样本个别适应证的疗效数据，拓展药物适应证。
无论是AI+分子、还是AI+疾病，两种技术路线，只要能切实提高其在行业中的应用程度和作用强度，获得药企信任，才有可能走得更长远。
一场渐进式改革
所有技术都难逃短期被高估，长期被低估的命运，AI制药亦是。
从巅峰时间的狂热追捧、冷静期被视为“药企玩具”，大部分公司仿若置身寒冬，裁员消息不断。但技术仍在连续的、持续的发展。
7月19日，一款AI辅助设计的新型GLP-1R/GIPR双重激动剂直接登上Nature子刊Scientific Report。博瑞医药及武汉理工大学的研究团队使用分子动力学模拟，找到传统方法难以发现的关键盐桥，独特的分子设计导致其激动活性相比礼来的替尔泊肽增加了2—3倍。
虽然目前仍是临床前研究，但进展已足够让人振奋，变革已初露曙光。恒瑞医药、石药集团等老大哥，和药明康德、美迪西等CXO业都宣布通过战略合作、股权投资等方式积极拥抱AI，提升研发效率。
百家AI制药企业丛立，面对这个严肃、严谨的制药领域，以算法之力赋能新药研发或者老药改良。尽管数据质量和可用性问题，一直被频频提及，但企业们已经以此为起点，发起冲击。
部分AI制药公司已经开始建立自动化实验室，目的是提高内部数据的生成能力，以优化AI模型。据不完全统计，Exscientia、英矽智能、Arctoris、Recursion、Insitro等都已建立了自动化实验室。
亿欧大健康发布的《2023年药物研发自动化实验室行业发展报告》指出，自动化实验室从第一代走到当下第六代，每一代的发展均由社会各方面因素驱动，其中节省药物研发过程时间，提高实验效率、准确度及成功率是贯穿自动化实验室完整发展的价值驱动主线。未来自动化实验室旨在基于其功能和系统进行微型化，并最终在不同场景中部署小型智能实验室。
稳定可靠的数据，铸就AI制药发展的基石。可预见的是，AI制药并非突如其来的颠覆，而是日积月累的赋能，期待着AI制药出现穿越“制药无人区”的创新。
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