2024年5月小分子药物专利-特别关注|专利|化合物|小分子药物|干扰素|活性|细胞|蛋白

2024 年 5 月专利亮点：STING 拮抗剂、WIZ 降解剂、TMEM175 调节剂等。

1. WO2024089155A1 作为STRING拮抗剂的杂环化合物

来自BI的STRING拮抗剂专利，及作为 STING 拮抗剂的用途。

先天免疫被认为是细胞免疫反应的第一线，保护宿主细胞免受入侵病原体的侵害，并启动适应性免疫系统信号。它由保守的病原体相关分子模式 (PAMP) 通过多种模式识别受体 (PRR) 的感知以及随后细胞因子和 I 型干扰素基因表达的激活而触发的。 PRR 检测细胞表面、溶酶体膜内部或其他细胞区室中的异常，即错误定位、未成熟或未修饰的核酸。

“环 GMP-AMP 合酶”(cGAS) 是源自病原体或核或线粒体细胞 dsDNA 的错误定位或错误处理的异常双链 DNA (dsDNA) 的主要传感器。dsDNA与cGAS的结合激活GTP和ATP的反应，形成环状二核苷酸GMP-AMP（简称cGAMP）。然后，cGAMP 结合并激活内质网膜锚定的接头蛋白“干扰素基因刺激器”（STING）。激活的 STING 会募集并激活 TANK 结合激酶 1 (TBK1)，进而磷酸化干扰素调节因子 (IRF) 的转录因子家族，诱导细胞因子和 I 型干扰素 mRNA 表达。cGAMP 激活的 STING 还会导致 NF-kB 信号通路的激活和下游促炎细胞因子的产生。

虽然 cGAS/STING 途径对于宿主防御入侵病原体很重要，但细胞应激和遗传因素也可能导致异常细胞 dsDNA 的产生，例如通过核或线粒体渗漏，从而引发自身炎症反应。

STING 抑制剂可治疗干扰素相关病疾病，例如 SAVI、AGS、家族性冻疮狼疮和 COPA。STING 抑制剂将阻止一系列自身免疫性和炎症性疾病中的炎症和异常组织重塑，包括系统性红斑狼疮 (SLE)、系统性硬化症、皮肌炎、炎症性肠病、败血症、干燥综合征、特应性皮炎以及一系列纤维化疾病包括 NASH、IPF、慢性肾纤维化。STING 抑制剂还适用于其他疾病，如癌症、心力衰竭、AMD、视网膜病变、青光眼、衰老、肌肉疾病、类风湿性关节炎、骨关节炎、ALS、帕金森氏病、COVID-19。

专利中化合物通式如下:

专利中代表性分子结构:

检测的化合物活性包括:

此外，专利中同时对适应症、药物联用和药物制剂提出了保护。

2. US2024158374A1吡唑并吡啶衍生物及其用途

来自诺华的小分子，它可有效降低WIZ蛋白表达水平和/或诱导胎儿血红蛋白(HbF)表达。

镰状细胞病 (SCD，Sickle cell disease) 是一组严重的遗传性血液疾病，会导致红细胞扭曲成镰刀状。这些细胞会导致血流阻塞，导致剧烈疼痛、器官损伤和过早死亡。β地中海贫血（Beta thalassemias）是一组遗传性血液疾病，由β珠蛋白（beta globin）合成减少或缺乏而引起，从而导致贫血。

已知胎儿血红蛋白 (HbF，Fetal hemoglobin) 表达可改善 SCD 和 β 地中海贫血患者的症状，并在临床中进行了遗传（球蛋白控制位点和 BCL11A 中的单核苷酸多态性）和药理学验证（羟基脲，hydroxyurea）。羟基脲是当前 SCD 的护理标准，被认为可通过诱导 HbF 提供益处，但具有遗传毒性，会导致剂量限制性中性粒细胞减少症，且缓解率低于 40%。

临床和临床前靶向的其他机制包括抑制 HDAC1/2、LSD1 、DNMT1、PDE9a、HRI 激酶和 G9a/GLP等。

首先，进行MOA验证：

代表性分子设计：

对化合物进行了降解活性测试，活性最高的化合物141：AC50~2nM, Amax~91%：

以及对部分化合物HbF诱导活性测试，活性最高的化合物141：AC50~6uM,Amax~90%：：

3. WO2024108155A2 化合物、组合物和方法

Denali Therapeutics Inc.申请的离子通道(TMEM-175)的小分子调节剂及其作为治疗剂的用途。

跨膜蛋白 175 (TMEM175，Transmembrane protein 175) 是一种溶酶体钾离子通道，可调节溶酶体膜电位和神经元的 pH 稳定性。TMEM175 与各种神经退行性疾病和中枢神经系统 (CNS) 疾病（如帕金森病 (PD)）的发病机制有关。

通式如下：

专利中，共详细分析了291个分子活性，并在专利中另保护了上千个类似结构。

TMEM175 是一种钾和铊可渗透的离子通道，具有类似泄漏的特性，即该通道处于开放状态，并且在没有外源性的情况下阳离子流过该通道刺激。该测定的原理涉及应用细胞外铊，同时测量铊敏感染料的荧光，该染料预先进入过表达人野生型 TMEM175 的细胞中。在存在或不存在测试化合物的情况下测量细胞对铊的反应，以识别和表征 TMEM175 依赖性铊电导的调节剂。

4. WO2024108657A1 螺环衍生物作为 kif18a 抑制剂的

来自英汐智能的KIF18A抑制剂专利。

KIF18A 基因属于驱动蛋白-8 亚家族，是一种正端定向马达。KIF18A 被认为会影响着丝粒微管正端的动力学，从而控制正确的染色体定位和纺锤体张力。人类 KIF18A 的缺失会导致纺锤体变长、中期染色体振荡增加以及 HeLa 宫颈癌细胞中有丝分裂纺锤体组装检查点激活。KIF18A 似乎是癌症治疗的可行靶点。KIF18A 在多种类型的癌症中过表达，包括但不限于结肠癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、膀胱癌、头癌、颈癌、宫颈癌和卵巢癌。此外，在癌细胞系中，基因缺失或敲除或 KIF18A 抑制会影响有丝分裂纺锤体装置。尤其是抑制KIF18A可导致有丝分裂细胞停滞，这是已知的缺陷，可导致有丝分裂细胞凋亡、有丝分裂灾难或多相驱动的致死或间期滑移导致的死亡。

结构通式如下：