礼来收购靶向α4β7整合素可口服的小分子抑制剂|α4β7整合素|克罗恩|单抗|小分子抑制剂|抗体|礼来公司|结肠炎|选择性

上周，礼来公司宣布以约32亿美元收购美国生物制药公司Morphic，以获得治疗炎症性肠病(IBD)和其他慢性疾病的管线。美股盘前，Morphic股价大涨逾75%，礼来微涨0.3%。两家公司发布声明称，礼来将以每股57美元的价格收购了Morphic公司，该价格比上周五的收盘价高出79%。

根据协议，礼来将发起要约收购，以收购Morphic所有流通股。要约收购结束后，礼来将通过第二步合并，以相同的对价收购要约收购中未被收购的Morphic股份，总计约32亿美元。这项交易已获得两家公司董事会的批准，不受任何融资条件的限制，预计将于2024年第三季度完成。

溃疡性结肠炎是一项会造成肠胃道慢性发炎的疾病，溃疡性结肠炎是属于炎症性肠病的一种。患者可能会出现包括腹泻、腹痛、血便、直肠出血、体重下降与疲劳的情况。据悉，溃疡性结肠炎大约有数百万的患者，会严重影响到患者的生活品质。

去年，美国FDA批准礼来生产的Omvoh用于溃疡性结肠炎成年患者，这也是除了Mounjaro和Zepbound之外，礼来最有市场潜力的药物之一。

此外，Morphic还在开发用于治疗自身免疫性疾病、肺动脉高压疾病、纤维化疾病和癌症的其他分子的临床前管线。

Morphic在研药物MORF-057是一种可口服的选择性α4β7整合素小分子抑制剂，用于治疗中度至重度溃疡性结肠炎。该分子正在进行两项治疗溃疡性结肠炎的2期临床研究和一项治疗克罗恩病的2期临床研究。

通过批准注射（输注）抗体治疗药物维多珠单抗（vedolizumab）的成功，α4β7已被验证为治疗 IBD 的靶点。MORF-057 与维多珠单抗一样，旨在阻断血液中循环的主要 T 细胞表面上的 α4β7与MAdCAM-1互作，显著减少淋巴细胞从血流迁移到肠粘膜组织，并避免与 IBD 相关的炎症。重点是溃疡性结肠炎，这是 IBD 最常见的形式之一，并计划研究 MORF-057 在克罗恩病中的作用，并随后研究潜在的其他胃肠道疾病。

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临床研究

EMERALD-1 开放标签 2a 期临床研究中，MORF-057 在第 12 周时的 Robarts 组织病理学指数 (RHI) 评分较基线显著降低了 6.4 分 (p=0.002)，具有统计学意义，并实现了 26% 的临床缓解（通过测量）改良梅奥诊所评分 (mMCS)。

MORF-057 针对中重度 UC 患者的 EMERALD-2 全球 2b 期随机、双盲、安慰剂对照临床试验于 2022 年 11 月启动，目前正在按计划入组。预计结果将于 2025 年上半年公布。

此外，MORF-057 的 1 期临床研究显示出良好的安全性和药代动力学特征。在 1 期研究中，在多剂量组中观察到 α4β7 受体占有率超过 99%，超过了预先指定的目标。此外，一系列临床前结果强烈支持 MORF-057 作为一种潜在的口服 α4β7 抑制方法，结果表明其活性和机制模式与维多珠单抗相似。

目前具体结果并未公布，从Schrödinger （薛定谔）公司的宣传海报上，可以看到是两家公司合作开发的该分子。

设计挑战

α4β7整合素是治疗克罗恩病和溃疡性结肠炎等炎症性肠病 (IBD) 的经过充分验证的靶标。批准的生物制剂维多珠单抗是一种针对 α4β7的抗体，通过注射给药，严重限制了可及性和可负担性。口服生物可利用的小分子治疗剂将代表在全球范围内解决这些疾病方面向前迈出的一大步。尽管进行了 20 多年的研发努力，α4β7的有效和选择性小分子抑制剂的设计仍未成功，这在很大程度上是由于需要克服蛋白质结构的艰巨任务。与其他整合素家族成员的相似性。此外，在设计抑制蛋白质-蛋白质相互作用的口服小分子时，保持高效力同时平衡最佳物理特性是一项艰巨的挑战。

Morphic Therapeutic 是整合素领域的专家，与Schrödinger的药物发现团队合作，设计了一种选择性靶向 α4β7整合素的口服生物可利用药物，用于治疗炎症性肠病。他们利用数字化学方法，利用基于物理的预测建模技术的力量，结合 Morphic 独特的整合素生物学和化学见解，设计出高度选择性的 α4β7具有First-in-class 特性的抑制剂。

通过 LiveDesign 推动高效、数据驱动的设计周期

分散全球的团队和远程工作环境可能会对药物发现项目中的实时协作构成重大障碍。LiveDesign 是 Schrödinger 基于云的企业信息学平台，使项目团队能够在一个地方设计化合物、运行预测模型并分析实验生成的数据，从而使团队能够独立或团队协作地推动设计-制造-测试-分析 (DMTA) 周期。在 LiveDesign 中集中数据访问和设计工具对于项目团队解决 α4β7整合素抑制剂设计挑战的能力至关重要（图 1）。

使用 LiveDesign，Morphic 和 Schrödinger 团队可以比传统方法更快地有效评估和分类数千个设计想法，所需的会议也少得多。使用 LiveDesign 作为数据和预测建模平台，团队可以利用由高级数据分析驱动的多参数优化 (MPO) 策略、效力和选择性的准确生物物理建模以及药代动力学 (PK) 特性的预测模型。通过数据、可视化和预测模型的无缝集成，该团队快速确定了分子的优先级以进行合成和测试，从而识别出了新型化学物质，这些化学物质结合了克服所有障碍所需的关键特性。

图 1：LiveDesign 中针对 α4β7抑制剂程序采用的建模策略和 DMTA 循环。

通过严格的计算分析获得高效力并平衡 ADMET 特性

通过生成 100 多种抑制剂结合的 α4β7以及 α4β1专有共晶结构 —一个关键的偏离目标——项目团队对效力和选择性的结构-活性关系（SAR）获得了重要的新颖见解。然而，平衡 PK 特性与效力仍未解决。为了应对这一挑战，该团队将使用量子力学 (Jaguar) 的先进pKa预测（已知与口服生物利用度相关的参数）与自由能扰动模拟 (FEP+) 相结合，以进行准确的效力预测。FEP+ 作为预测分子相对结合能的计算分析方法的准确性和实用性已得到广泛验证，生成的预测平均与实验值相差 1.0 kcal/mol 以内。

进行了超过 8,500 次 FEP+ 计算，使团队能够将效力提高 1000 倍，同时解决 PK 问题。同时，作为 MPO 策略的一部分，将膜渗透性预测模型应用于每个设计。然后在实验室合成符合计算 MPO 的化合物。合成类似物获得的所有数据（建模数据和实验数据）均在 LiveDesign 中存储和分析。我们积极寻找满足效力、选择性和渗透性标准的化合物进行进一步表征（图 2）。该团队的努力最终设计和交付了 MORF-057，这是一种目前处于 2b 期开发的临床候选药物，用于治疗溃疡性结肠炎（图 3）。