2024年６月小分子药物专利-吉利德小分子 GLP-1R 激动剂 GS-4571|glp|受体|吉利德|活性|激动剂|解旋酶

本文总结2024年6月份drughunter的四个化药亮点专利。

主要包括: GLP-1R 小分子激动剂，合成致死性 Polθ 抑制剂、用于神经退行性疾病的 SARM1 抑制剂。特别是对吉利德首次披露其小分子 GLP-1R 激动剂 GS-4571专利。

1. US20240199589:

GLP-1R modulating compounds，由Gilead Sciences Inc（吉利德科学公司）于2023-10-27申请的GLP-1R小分子激动剂。

胰高血糖素样肽-1 (GLP-1) 是一种肽激素，由肠道内的肠内分泌细胞响应膳食而分泌。GLP-1被认为通过直接增加膳食诱导的胰腺β细胞的胰岛素分泌来调节餐后血糖，并通过延迟食物通过肠道的转运来促进饱腹感。GLP-1 通过 GLP-1 受体 (GLP-1R) 介导细胞内信号传导，GLP-1 受体属于 G 蛋白偶联受体家族，存在于细胞膜上，可导致第二信使环磷酸腺苷 (cAMP) 的积累激活后。可能与代谢综合征的特征相关，包括肥胖、2 型糖尿病、胰岛素抵抗、非酒精性脂肪性肝炎 (NASH)和心血管疾病。

目前正在研究 GLP-1R 激动剂与糖尿病、肥胖症和 NASH 的关系。GLP-1R激动剂包括肽，例如艾塞那肽、利拉鲁肽和度拉鲁肽，已被批准用于治疗2型糖尿病。此类肽主要通过皮下注射施用。口服 GLP-1 激动剂也正在研究用于治疗 2 型糖尿病。一些 GLP-1R 激动剂，如利拉鲁肽、度拉鲁肽和艾塞那肽，能够抵抗二肽基肽酶 4(DPP4) 的快速降解，从而导致比内源性 GLP-1 更长的半衰期。

仍然需要在治疗代谢疾病和相关疾病(包括但不限于NASH、肥胖症和2型糖尿病等疾病)中具有期望的治疗特性、代谢特性和/或易于施用的化合物，例如GLP-1R激动剂。

在一个实施例中，本公开提供了式(I)的化合物：

共披露578个化合物，癫痫代表为化合物60、115、117和119。与参比化合物CE-1和CE-2一起进行测试，cAMP(EC50，cAMP 的增加来量化小分子激动剂的 GLP-1R 激活)。

专利的竞品分子-CE1(即辉瑞的danuglipron)

化合物60=0.04nM

化合物115=0.122nM

化合物117=0.044nM

化合物119=0.031nM

上述化合物的猴的体内PK实验如下：

综上可以看到，吉利德的分子细胞水平有达到皮摩级的药效，其体内药代特征远优于竞品分子。该分子稳定性可能得益于其多个氟原子的取代，类似于其抗HIV病毒类药物。

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值得注意的是，细胞中活性最高的化合物116=0.005nM。

然而，Drughunter团队推测以下化合物为PCC分子GS-4571（EC50=0.056nM）

吉利德49亿美元收购的CD47单抗打水漂后，现在，吉利德似乎在热门的减肥药市场投入了一些资源，投资了一些肥胖和代谢疾病治疗的早期研究项目。据悉，吉利德在6月21日召开的美国糖尿病协会会议上分享口服GLP-1类药物的最新临床前数据。这项代号为GS-4571的在研药物之前已经证明，在28到30天内能够让非人灵长类动物体重减轻了5%-8%，并在减少食物摄入的同时提高了葡萄糖耐量，这与其他口服版GLP-1类药物的效果相当。

报告中该公司还将 GS-4571 与其他正在开发的 GLP-1 激动剂进行了比较，表明吉利德的候选药物可能比辉瑞的danuglipron稍强一些，并且在测量细胞对药物的cAMP 反应方面优于礼来公司的orforglipron(EC50=0.494nM)。此外，当观察六天后猴子的食物摄入和体重减轻时，GS-4571 在减少食物摄入方面的效果与GSBR-1290(Structure Therapeutics)和orforglipron相当，但在减轻体重方面不如 GSBR-1290 有效。

今年七月，辉瑞已宣布一日两次版本的Danuglipron不会进入Ⅲ期试验阶段，将专注于一日一次的Danuglipron缓释剂型。

Danuglipron结构

Orforglipron最初由 Chugai Pharmaceutical Co. 以 OWL833 的名称发现，然后由授权以 LY3502970 的名称进行全球开发。

去年11月9日，阿斯利康宣布，其已与诚益生物达成独家许可协议，获得后者GLP-1RA口服激动剂ECC5004(推测为化合物73)作为单一疗法和联合疗法的全球权益。ECC5004是每日一次、低剂量、口服小分子GLP-1受体激动剂，药代特征较礼来的Orforglipron有较大的改善。

综上所述，GLP-1RA口服小分子激动剂赛道还是竞争相当激烈的。

2. WO2024121290:

Thiadiazolyl derivatives as dna polymerase theta inhibitors and uses thereof，由 Glaxosmithkline和Ideaya Biosciences 于2023-12-07申请的Polθ抑制剂。

本专利公开了抑制DNA聚合酶Theta(Polθ)活性、特别是通过抑制Polθ的ATP依赖性解旋酶结构域活性来抑制Polθ活性的式(I)化合物。还公开了包含此类化合物的药物组合物、以及治疗和/或预防可通过抑制Polθ治疗的疾病(例如癌症，包括同源重组(HR)缺陷型癌症)的方法。

Polθ在人类 DNA 聚合酶中是独特的，不仅表现出 C 端 DNA 聚合酶结构域，而且还表现出 N 端解旋酶结构域，该结构域被长且不太保守的中心结构域隔开，该中心结构域除了 Rad51 结合外功能未知。N 端 ATP 酶/解旋酶结构域属于 SF2 解旋酶超家族的 HELQ 类。在同源重组缺陷（HRD）细胞中，Polθ可以通过alt-EJ途径在DNA损伤位点进行容易出错的DNA合成。

合成致死化药综述参考:

【JMC】利用合成致死的小分子药物研发的现状和未来前景

Polθ的表达在正常细胞中基本不存在，但在乳腺癌、肺癌和卵巢癌中表达上调。另外，Polθ表达的增加与乳腺癌的不良预后相关。已经表明，HR、NHEJ 或 ATM 缺陷的癌细胞高度依赖于 Polθ表达。因此，Polθ是针对含有 DNA 修复缺陷的癌症的新型合成致死疗法的一个有吸引力的靶点。

一方面，提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐：

1. 水解酶活性测定

专利中使用商业来源的重组人、小鼠和大鼠碱性磷酸酶测定化合物的水解动力学kcat、Km和kcat/Km。

化合物被重组人、小鼠和大鼠碱性磷酸酶以相似的效率水解（表2）。人和大鼠的酶是肠碱性磷酸酶，而小鼠APase是组织非特异性同工酶，这可以解释动力学参数的一些差异。

表2：在大鼠、小鼠和人重组碱性磷酸酶中的水解动力学的比较。

2. 化合物A的生化活性

正如使用 PolθATPase 生化测定所证明的那样，化合物 A 是 Polθ解旋酶结构域中 ATPase 活性的有效抑制剂 (pIC50 = 7.8)。与物种间 Polθ的高序列同源性一致，在跨物种测试时，用化合物 A 观察到了类似的 Polθ抑制作用（大鼠，pIC50 = 8.0；狗，pIC50 = 7.8；小鼠，pIC50 = 7.8；猴，pIC50 = 7.9）。在酶活性测定中测量Polθ重组解旋酶结构域的ATP酶活性。由 ATP 底物产生的 ADP 通过与 NAD+ 产生相关的偶联酶测定来确定。

此外，已证明化合物 A 对 Polθ的选择性比 Hel308 高 1000 倍，两者具有 26% 的序列同一性和 40% 的序列相似性。

3.化合物A的细胞活性

在暴露于20mM化合物A后 4小时测量HeLa细胞中化合物A的稳态细胞浓度。根据计算出的游离分数 5.12%，计算出化合物 A 细胞浓度为 3.087 uM（表 3）。

表3.在HeLa细胞中测量的化合物A的细胞内浓度。

4. 溶解度和药代动力学测定

测量化合物1和化合物2的前药化合物和母体化合物(化合物A)的药代动力学数据。Wistar-Han大鼠以1%甲基纤维素制剂口服给药，每种化合物的剂量如下表4所列。

表4

5. 化合物 A 和 PARP 抑制剂的体外组合协同指数评估

对细胞系的筛选证实了化合物 A 和 Niraparib (一种选择性的PARP1和PARP2抑制剂，IC50分别为3.8 nM 和2.1 nM)。该组合在几种同源重组缺陷 (HR-D) 体外模型中具有协同作用，总结于表 5。

表5.显示化合物A和niraparib组合功效的HR-D细胞系的总结。

在 MDA-MB-436 细胞中评估了 ART558 和 niraparib 之间的协同作用，参见表 6。

表 6：ART558 和 niraparib 组合在 MDA-MB-436 细胞中的 EC50。

用niraparib证实了化合物 A 和 ART558 的协同作用，参见表 7。

表7：化合物A或ART558与他拉佐帕尼组合在MDA-MB-436细胞中的EC50。

6. 化合物A在HR缺陷的多个异种移植模型和药物联用模型中具有合成致死的功效

3. US20240190895:

SUBSTITUTED PYRROLO[3,4-c]PYRIDINES AS HPK1 ANTAGONISTS，由 Schroedinger LLC 和 Nimbus Saturn Inc于2023-12-12申请的HPK1抑制剂。

本专利公布抑制造血祖细胞激酶1(HPK1，hematopoietic progenitor kinase 1)的化合物和方法。

造血祖细胞激酶 1 (HPK1)，也称为丝裂原激活蛋白激酶激酶激酶 1 (MAP4K1)，是 Ste20 丝氨酸/苏氨酸激酶超家族的成员。MAP4Ks 系列包括 MAP4K1/HPK1、MAP4K2/GCK、MAP4K3/GLK、MAP4K4/HGK、MAP4K5/KHS 和 MAP4K6/MINK。HPK1 是 MEKK/JNK/SAPK 信号通路的组织特异性上游激活剂。

HPK1 主要在造血细胞中表达，例如 T 细胞、B 细胞、巨噬细胞、树突状细胞、中性粒细胞和肥大细胞。HPK1 激酶活性已被证明在 T 细胞受体 (TCR) 激活后被诱导。因此，HPK1 调节各种免疫细胞的多种功能。HPK1 也是树突状细胞激活以及 T 和 B 细胞反应的负调节因子的一个例子，可以有针对性地增强抗肿瘤免疫。HPK1 主要由造血细胞表达，包括早期祖细胞。在 T 细胞中，据信 HPK1 通过磷酸化SLP76的Ser376 和Gads的Thr254 来减少信号的持续性，这导致 14-3-3 蛋白的募集，这些蛋白与磷酸化的 SLP76 和 Gad 结合，从含有 LAT 的微簇中释放 SLP76-Gads-14-3-3 复合物。HPK1 也可以响应前列腺素 E2（通常由肿瘤分泌）而被激活，从而有助于肿瘤细胞逃离免疫系统。

在某些方面，本发明提供式I的化合物：

专利中展示了HPK1 生化酶测定。表9 显示了本发明所选化合物在HPK1生化酶测定中的活性。具有指定为“A”的活性的化合物提供的IC 50 ≤100 nM；具有指定为“B”的活性的化合物提供了>100nM的IC 50 。其中的4个分子活性低于100nM。

4. WO2024126777:

Heteroaromatic compounds，由Astrazeneca Ab于2023-12-15 申请的SARM1抑制剂。

本专利涉及抑制不育α和含有toll/白细胞介素受体基序的蛋白1(SARM1，Sterile Alpha and toll/interleukin Receptor motif-containing protein 1)的某些杂芳族化合物及其药学上可接受的盐，以及它们在治疗疾病例如化疗引起的周围神经病(CIPN)中的用途。

SARM1 是一种 NAD 水解酶，富含于神经元中，并在神经元损伤时被激活。SARM1 的激活导致程序性轴突变性，SARM1 的抑制剂可用于治疗轴突变性病症。SARM1 是一种进化上保守的蛋白质，包含不同的结构域。有一个N端靶向序列、一个ARM结构域、两个SAM结构域和一个具有催化NAD酶活性的C端TIR（Toll白细胞介素受体）结构域。ARM结构域是自抑制的并且调节SARM1的活性。没有 ARM 结构域的构建体是组成型活性的。SAM 结构域被认为介导 SARM1 单体的寡聚化。SARM1 TIR结构域催化烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）转化为烟酰胺（NAM）和ADP-核糖（ADPR）/环状ADP-核糖（cADPR）。在正常细胞条件下，SARM1 以自身抑制状态存在，NADase 活性非常低。

SARM1的抑制剂可以通过阻断或干扰酶的催化活性来起作用，或者它们可以稳定自抑制状态或阻断激活。与轴突变性相关的神经病可能是由于神经元损伤，例如化学损伤、物理损伤或基因突变，或者它们可能由于疾病而出现。与轴突变性相关的疾病和病症包括但不限于化疗引起的周围神经病(CIPN)、疼痛性糖尿病神经病、肌萎缩侧索硬化症、多发性硬化症、脱髓鞘病、帕金森病、阿尔茨海默病、腓骨肌萎缩症、遗传性痉挛性截瘫、缺血、中风、创伤性脑损伤、创伤性神经元损伤、腕管综合征、青光眼、视网膜变性、病毒感染和病毒性脑炎。

SARM1 基因敲除已被证明在多种 CIPN 模型中具有保护作用。因此，SARM1抑制剂可用于治疗或预防由化疗剂例如顺铂、卡铂、奥沙利铂、紫杉醇、多西他赛、长春新碱、长春花碱、硼替佐米和卡非佐米引起的CIPN。SARM1 抑制剂也可用于治疗或预防麻醉引起的神经炎症和认知障碍。SARM1 抑制剂也可用于治疗心肌病。