前言：自2019年底暴发以来，新型冠状病毒（SARS-CoV-2）以其高传染性和多变性，迅速成为全球关注的焦点。2023年1月28日，经国家药监局药品特别审批程序，先诺特韦片/利托那韦片组合包装（先诺欣®）附条件批准上市，获批适应症为“轻中度新型冠状病毒感染（COVID-19）的成年患者”。作为针对高度保守的新冠靶点——3CL蛋白酶的口服小分子新冠病毒感染治疗药物，先诺特韦/利托那韦为我国新冠防控带来了本土化的有力武器。2024年7月8日，先诺特韦/利托那韦通过NMPA审评审批，从附条件批准转为常规批准，用于治疗轻中度新型冠状病毒感染的成年患者。此次常规批准是基于上市后真实世界研究，证实了先诺特韦/利托那韦能有效降低住院风险、减少对其他缓解症状药物需求、缩短症状恢复时间，并加速病毒转阴过程。本文特邀复旦大学附属华东医院呼吸与危重症医学科葛晓晓主治医师分享新冠病毒感染临床案例，并特邀首都医科大学附属北京朝阳医院感染和临床微生物科李冉副主任医师进行专家点评，探讨免疫缺陷人群新型冠状病毒感染诊疗策略。
病例简介
【讲者介绍】
葛晓晓 主治医师
复旦大学附属华东医院呼吸与危重症医学科
哈佛大学全球临床学者培训项目（GCSRT）成员
哈佛大学GCSRT顶点项目表彰奖
PART.01
基本情况
一般情况：女性，73岁
主诉：发热伴咳嗽咳痰3周
现病史：2024年2月27日出现发热，Tmax 38.9°C，有咽痛不适，无明显寒战畏寒，外院查血常规提示WBC 0.99*109/L，考虑存在化疗后骨髓抑制，予升白及退热治疗。2024年3月3日自测新冠抗原阳性，伴有咳嗽咳痰，清痰为主，服用“阿兹夫定”抗病毒治疗。因活动后气促加重，胸闷明显，遂于2024年3月13日在外地医院行胸部CT检查，结果提示两肺弥漫性磨玻璃影，加用抗生素治疗（具体药物不详）后体温高峰下降。2024年3月15日凌晨1点，患者出现体温再次升高，Tmax 39°C，伴寒战畏寒，觉胸闷气促明显，来我院进一步治疗。患者本次发病以来，神志清，精神差，胃纳差，大小便减少，体重有消瘦3公斤。
既往史：有B细胞淋巴瘤病史3年，多次化疗，末次化疗时间为2024年2月23日。
新冠疫苗接种情况：无。
入院查体：T 38.8°C，HR 112次/分，BP 88/50mmHg，RR 30次/分，SPO276%。两肺呼吸音低，可及湿啰音，未及明显哮鸣音。腹软，肝脾肋下未及，双下肢不肿。
辅助检查：
实验室检查（2024年3月19日）：新冠核酸阳性，CT值26。
动脉血气（2024年3月18日）：pH 7.571，PCO24.05 kPa，PO211.4 kPa，SPO296%（吸氧6L/min)。
血常规（2024年3月18日）：白细胞2.3*109/L，中性粒细胞百分比89.8%，淋巴细胞百分比5%，血红蛋白96g/L，血小板计数37*109/L，C-反应蛋白82mg/L，降钙素原0.47ng/mL。
GM试验：阴性，T-SPOT：阴性。
生化、电解质（2024年3月18日）：白蛋白28g/L，电解质：钾离子3.21mmol/L。
凝血功能（2024年3月18日）：凝血酶原时间13.1秒，凝血酶时间16.7秒，D-二聚体0.84mg/L。
影像学检查：
外院肺部CT（2024年3月13日）提示，两肺弥漫性磨玻璃影，考虑感染性病变。
我院床旁胸片（2024年3月18日）提示，两肺弥漫性炎症。
图1 床旁胸片（2024年3月18日）
其他检查：
痰涂片mNGS：新冠病毒、耶氏孢子虫、白色念珠菌
PART.02
临床诊断
1、重症肺炎，新型冠状病毒感染
2、呼吸衰竭
3、肺孢子虫病
4、白色念珠菌性肺炎
5、IV°骨髓抑制
6、弥漫大B细胞淋巴瘤，非GCB型，IVA期，IPI评分5分，高危
PART.03
诊疗经过
患者细胞免疫状态：低下
表1 血液细胞分析报告
图2 患者痰液mNGS检测结果
现有治疗方案：
1. 患者后期出现明显低氧血症，指脉氧饱和度最低至79%（吸氧状况下），予Highflow呼吸支持，心电监护，间歇俯卧位通气。
2.先诺特韦/利托那韦抗新冠病毒治疗。
3. 甲泼尼龙40毫克 每日两次抗炎*3天后逐渐减量，美罗培南抗细菌治疗。
4. 抗凝、胸腺肽提升免疫及止咳化痰平喘等对症治疗。
5. 患者后期痰mNGS提示有耶氏孢子虫及白色念珠菌感染，考虑为免疫力低下及新冠病毒感染后继发感染，磺胺甲恶唑抗孢子虫感染，卡泊芬净抗真菌治疗。
6. 积极升白及升血小板治疗，并输注血小板。
【疗效评价】
新冠病毒转阴时间线：
2024年3月3日，患者新冠病毒检测阳性，服用“阿兹夫定”后症状及影像学仍有加重。
2024年3月19日，复查新冠核酸病毒阳性，且CT值小于28。
2024年3月19日起服用“先诺特韦/利托那韦”抗病毒治疗5天。
2024年3月25日，复查新冠病毒核酸结果为阴性。
疗效评估：影像学时间线
图3 床旁胸片（左图：2024年3月18日，右图：2024年3月21日）
图4 肺部CT（2024年3月25日）
症状评估时间线：
2024年3月21日，患者胸闷气促症状好转，仍有咳嗽咳痰，此时为大量黄脓痰，送检痰病原体mNGS。
2024年3月22日，复查患者可脱离高流量氧治疗仪，改鼻导管吸氧，指脉氧饱和度稳定在95%及以上。
2024年3月22日，复查肝肾功能大致正常范围内。
服用先诺特韦/利托那韦抗病毒治疗期间，未见明显胃肠道不适等不良反应发生。
PART.04
病例小结
患者有淋巴瘤病史，近期行化疗，化疗后有骨髓抑制及病毒、细菌、真菌等感染，细胞免疫功能低下，有免疫抑制。新冠病毒出现较长时间的持续感染，疾病由轻变重。在诊断为新冠感染重型后开始服用先诺特韦/利托那韦抗病毒治疗及积极糖皮质激素抗炎、药物控制感染等综合治疗后，取得较快时间的新冠病毒转阴、症状好转、影像学缓解结局。本病例提示，先诺特韦/利托那韦可有效减少病毒复制，从而减轻病毒感染引起的肺部等器官损伤，为新冠病毒常态化防控提供重要保障。
病例点评
【点评专家介绍】
李冉副主任医师
首都医科大学附属北京朝阳医院
首都医科大学附属北京朝阳医院感染和临床微生物科副主任、副主任医师
北京市感染专业医疗质量控制中心专家委员会 秘书
香港中文大学威尔斯亲王医院访问学者
北京医学检验学会微生物与感染分会青年委员
北京预防医学会感染病学专业委员会青年委员
北京慢性病防治与健康教育研究会呼吸病学专业委员会委员
中国医疗保健国际交流促进会临床微生物与感染分会委员
免疫缺陷患者在感染新冠病毒后可能引发炎症因子风暴，对临床医生而言是一项紧急且重要的挑战。本例患者在接受最后一次化疗后第4天感染了新冠病毒。不幸的是，患者出现了骨髓抑制，入院检查发现其CD4细胞和B细胞数量均显著低于正常水平。尽管患者早期接受了阿兹夫定抗病毒治疗，但并未及时有效地清除病毒。相反，炎症因子的大量释放导致了对肺泡上皮细胞的攻击，引发大量免疫细胞浸润，形成了"顿挫感染"，肺部病变迅速恶化。患者就诊时已是发病后近20天，因病毒未能清除，炎症因子风暴在患者体内持续发生，最终导致了呼吸衰竭。
入院后，面对急性呼吸窘迫综合征（ARDS），通过积极改善患者的吸氧条件维持氧合指数，采用俯卧位通气来改善肺泡灌注，同时，通过静脉注射激素类药物抑制炎症反应，减少肺泡渗出。这些综合治疗措施为后续的抗病毒治疗争取了宝贵时间。
在治疗过程中，更换有效的抗病毒药物后，患者的症状有所改善。然而，由于骨髓抑制，患者合并机会性感染的风险显著增加，在检测到耶氏肺孢子菌和念珠菌后，便立即采取了积极的抗真菌治疗，并给予支持和对症治疗。这些措施有效控制了患者的症状进展，肺部影像学也明显改善。
综上所述，对于免疫缺陷人群，无论何时感染新冠，都应积极进行抗病毒治疗，改善吸氧条件，维持氧合指数。对于免疫缺陷患者，因感染新冠病毒后会引起炎症因子风暴，需要采取迅速而有效的应对措施。临床研究显示，与安慰剂组相比，在接受完整的5天先诺特韦/利托那韦治疗后，先诺特韦/利托那韦组的病毒载量显著下降超过96%，缩短核酸转阴时间约2.2天，且显示出了良好的耐受性和安全性，尚未发生与药物相关的严重不良事件 。
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