小细胞肺癌占肺癌亚型的比例比较小，但是小细胞肺癌的恶性程度高、复发增殖速度快，因此对于无手术治疗机会的广泛期小细胞肺癌如何治疗一直是难题，广泛期小细胞肺癌的3年生存率仅为6%。
一、小细胞肺癌的治疗现状
小细胞肺癌的一线治疗药物是依托泊苷联合铂类，可以选择性加入免疫检查点抑制剂，研究表明，一线治疗加入免疫检查点抑制剂可以将中位总生存时间延长2到3个月，将死亡风险降低约30%，但即便如此仍然会进展，那么进展之后就面临小细胞肺癌的二线治疗。
小细胞肺癌的二线治疗比较缺乏好的措施，拓扑替康于1996年批准，尽管疗效不佳且安全性不好，但仍然是全球常见的药物。Lurbinectedin（卢比克替定）于2020年获得美国FDA批准，其二线治疗的应答率为35%，但是总生存期没有显著提高。小细胞肺癌的三线治疗更加惨淡，2020年和2021年分别撤回对PD-1抑制剂纳武利尤单抗和帕博利珠单抗的批准后，没有FDA批准的三线用药。不过在ALTER 1202研究中，三线治疗使用安罗替尼延长了无进展生存期3.4个月，所以在中国的小细胞肺癌三线治疗可以使用安罗替尼。下面是一项刚刚刊登的研究，来研究PD-1联合安罗替尼、化疗在二线治疗广泛期小细胞肺癌的研究。
二、三药联合二线治疗小细胞肺癌
2021年7月至2023年4月，共计入组了25名符合条件的患者。这些患者都是广泛期小细胞肺癌，且至少使用过一次全身治疗。这些患者在二线使用的药物为PD-1抑制剂信迪利单抗、抗血管生成靶向药安罗替尼、化疗药物白蛋白结合型紫杉醇，每21天一个治疗周期，使用6个周期之后，随后进行信迪利单抗的维持治疗。主要的研究终点是治疗应答率ORR。
研究的结果如上图所示，中位无进展生存时间是6个月，中位总生存时间是13.4个月，12个月的生存比例是62.2%，80%的患者出现了任何级别的不良反应，最为常见的不良反应是疲劳（40%）、恶心（32%）。通过血液循环肿瘤DNA的检测表明，治疗期间血液肿瘤突变符合低，则患者的无进展生存时间和总生存时间更长，而KMT2D基因突变在治疗耐药性可能发挥作用。因此这个治疗组合可以考虑作为广泛期小细胞肺癌的二线治疗。
三、结果和讨论
在通过本文的撰稿时，癌度也才首次了解，美国FDA已经将批准用于广泛期小细胞肺癌三线治疗的两款PD-1给撤回了，不得不说老外在治疗药物批准和疗效监控上比较严谨。这也提醒大家要是想用免疫治疗，那么尽量在一线和二线使用，因为三线治疗时再去用PD-1抑制剂往往意义不大了，因为美国人已经把批准的药物都撤回去了。此外为了增加治疗效果，尽量通过组合用药提升治疗应答率。比如抗血管生成靶向药等，也可以去申请临床试验。越是往后患者体质越差，可能什么治疗都难以耐受。
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参考文献：
Xiao Han et al, Sintilimab combined with anlotinib and chemotherapy as second-line or later therapy in extensive-stage small cell lung cancer: a phase II clinical trial, Signal Transduction and Targeted Therapy (2024)9:241
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