2024年6月，Yanming Chen的题为“Glucagon-like peptide-1 receptor agonists rescued diabetic vascular endothelial damage through suppression of aberrant STING signaling”的研究论文，被国际知名医学期刊Acta Pharm Sin（Q1,IF=14.7）接收并发表。
研究背景：
糖尿病视网膜病变（DR），作为糖尿病最常见且最严重的微血管并发症之一，对患者视力构成极大威胁，甚至最终导致不可逆的失明。
DR的发生发展主要是由于长期高血糖对视网膜微血管及神经的持续性损伤。前期表现为血管壁的通透性增加，导致血管渗漏和微血管瘤的形成。随着病变进展，血管闭塞、缺氧刺激新生血管异常增生，这些新生血管脆弱，容易破裂出血，进一步引发玻璃体出血、视网膜脱离等严重并发症，对视觉功能造成永久性损害。
目前的治疗主要针对DR晚期的血管渗漏或血管新生，如泛视网膜光凝、玻璃体内注射抗血管内皮生长因子(VEGF)等，这些治疗具有侵入性，可导致视网膜变性和纤维化。目前尚无临床证明有效的治疗方法，迫切需要开发早期预防和治疗DR的药物。
胰高血糖素样肽-1 (GLP-1)在大脑、胃肠道和胰腺中高度表达。然而，其在视网膜中的生理功能尚不清楚。GLP-1受体激动剂(GLP-1 RAs)是广泛使用的降糖药物，对心血管疾病有明显的有益作用。然而，GLP-1 RAs对微血管的作用是有争议的，因为它们对糖尿病肾病有保护作用，而对DR没有保护作用。与临床观察相反，GLP-1 RAs在实验动物中持续缓解DR相关症状。为探究GLP-1 RAs在糖尿病血管损伤中的作用，本研究采用回顾性队列研究方法评估DR发生率，观察GLP-1 RAs治疗后db/db小鼠的视网膜损伤情况。
研究结果：
图1. GLP-1 RAs的利用和FVM中GLP-1R的测量降低了2型糖尿病患者的DR发生率。
(A)回顾性队列研究的流程图。(B)基于用药史的分组策略示意图。(C)随访时间。(D)三组患者DR发生率及HbA1c (E)、体重(F)、甘油三酯(G)、LDL-C (H)、HDL-C (I)水平。(J, K) GLP-1R(黄色)与IB4(绿色)的免疫染色，以及2型糖尿病合并增生性DR患者FVM中IB4+ GLP-1R +细胞的百分比(n =7，标尺为 10 mμm)。数据用平均_x0005_值±SEM表示;* p < 0.05， ** p < 0.01。
表1.与使用OAD或胰岛素治疗相比，GLP-1 RAs的使用与DR风险之间的相对风险(RR)。
表2.DR发生率与GLP-1 RAs使用者关系的回归分析。
图2.GLP-1R mRNA在人视网膜中的分布是降低的。
(A)scRNA-seq分析显示GLP-1R mRNA在人视网膜中的分布情况；(B) Real-time PCR检测PA (200 mmol/L)或PA处理后HRVECs中GLP-1R mRNA水平；(C) 18周龄db/db小鼠和WT小鼠的随机血糖水平(n ＝9-13)。(D,E,G,F) GLP-1R(黄色)与IB4(绿色)视网膜石蜡切片的免疫染色，荧光强度定量(n=5，标尺为10μm)。18周龄db/db小鼠和WT小鼠视网膜铺片(n=5，标尺为50 μm)。(F)视网膜上的3层血管丛分布情况的免疫荧光染色。
图3. GLP-1 RAs可改善db/db小鼠视网膜神经元活动并抑制炎症。
(A) GLP-1 RAs治疗时间轴及对db/db小鼠表型分析。(B) ERG a波和b波的代表性示意图。(C)暗适应时ERG中a波、b波定量统计图;(D) 18周龄db/db小鼠和WT小鼠视网膜暗适应时的b波，(E)振荡电位，(F)3.0闪烁时的明适应(n=9-13)。(G, H)视网膜铺片中的GFAP(星形胶质细胞标记物，红色)和IB4(绿色)的免疫染色及定量(n=3，标尺为50 mm)。(I)与DBS对照组相比，DBG视网膜神经元活动和炎症通路的GSEA分析。(J) db/db小鼠和WT小鼠中央视网膜厚度(n=5)的OCT图像、定量，及H&E染色，神经节细胞层细胞数量的定量(n=5-6，标尺为100 mm)。用索马鲁肽对小鼠进行ERG、OCT实验和GFAP免疫荧光染色;用洛塞那肽对小鼠进行RNA-seq分析和H&E染色。
图4.GLP-1 RAs保留db/db小鼠视网膜血管的完整性和功能。
图5.GLP-1 RAs在视网膜内皮细胞中维持线粒体完整性和氧化还原平衡。
图6.GLP-1 RAs抑制DR视网膜血管中STING信号的激活。
图7.GLP-1 RA可减弱STING信号的激活，从而保护HRVECs的内皮连接。
图8.CREB是GLP-1 RA调控视网膜内皮细胞中STING信号传导下游效应因子。
研究小结：
本研究从DR患者、小鼠和视网膜血管内皮细胞3个层面证明GLP-1 RA对DR的保护作用机制。我们的结果表明GLP-1 RAs信号对STING激活的抑制作用，从而改善内皮细胞炎症以及体内和体外的血管功能障碍，从而揭示了其治疗DR的潜力。
重要性：
本研究为扩大GLP-1 RA治疗DR或糖尿病血管疾病的可能性提供了实验证据。
信源:
He Xuemin,Wen Siying,Tang Xixiang et al. Glucagon-like peptide-1 receptor agonists rescued diabetic vascular endothelial damage through suppression of aberrant STING signaling.[J] .Acta Pharm Sin B, 2024, 14: 2613-2630.
参考文献
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2.Kazemian P, Shebl FM, McCann N, Walensky RP, Wexler DJ. Evaluation of the Cascade of Diabetes Care in the United States, 2005-2016. JAMA Intern Med. 2019 Oct 1;179(10):1376-1385.
3.Hebsgaard JB, Pyke C, Yildirim E, Knudsen LB, Heegaard S,
Kvist PH. Glucagon-like peptide-1 receptor expression in the human
eye. Diabetes Obes Metabol 2018;20:2304e8.
文案 | 刘卫勤
排版 | 姜笑南
审核 | 姜笑南
发布｜姜笑南
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