10月7日，阿斯利康和石药集团共同宣布达成独家授权协议，推进开发一款临床前创新小分子脂蛋白(a)抑制剂YS2302018。阿斯利康将获得在全球开发、制造及商业化YS2302018的独家授权，以及后续开发的、由该化合物组成或含有该化合物的任何药品或生物制品。
石药集团将获得1.0亿美元预付款，并有权收取最高3.7亿美元的潜在开发里程碑付款、最高15.5亿美元的潜在销售里程碑付款（总计19.2亿美元）及分层销售提成。
YS2302018有潜力为血脂异常患者带来更多获益，并进一步加强了阿斯利康的心血管产品管线，帮助解决导致慢性心血管疾病的主要风险因素。根据协议，阿斯利康将其开发为新型降脂疗法，用于一系列心血管疾病适应症，可能作为单一疗法或联合疗法，包括与口服小分子PCSK9抑制剂AZD0780联用。
尚未有创新药获批上市的新型降脂靶点
据悉，YS2302018是由石药集团AI驱动的小分子药物设计平台发现。该平台利用AI技术分析目标蛋白与现有化合物分子的结合模式，对其成药性进行针对性优化，最终筛选出高效且具有优良开发性的脂蛋白(a)（Lp(a)）小分子抑制剂。
Lp(a)是由低密度脂蛋白(LDL)颗粒与载脂蛋白(a)（Apo(a)）相互作用形成的脂蛋白颗粒。流行病学研究显示，Lp(a)是一种独立的心血管疾病风险因素，且有研究显示，Lp(a)水平与冠心病存在及其严重程度间呈正相关。
一方面，不同于其他类型血脂，Lp(a)水平个体间差异很大，遗传因素影响较大，因此难以通过改变生活方式来改善。虽然尚未确定Lp(a)升高的阈值，但约20%的成人Lp(a) >125nmol/L，血清Lp(a)较高。据估计，全球有超过800万人患有Lp(a)水平升高和心血管疾病，每年导致 260 万人死亡。
另一方面，即使在有效降低血浆LDL胆固醇的情况下，Lp(a)也会导致心血管事件的风险增加。因此，现有传统降脂疗法也难以使Lp(a)的降幅达到显著获益水平。靶向Lp(a)降脂疗法成为心血管疾病防治的重要突破点之一。
YS2302018显示有效与Apo(a)结合，从而阻止其与ApoB-100颗粒组装形成Lp(a)。临床前数据显示，YS2302018在体外及动物模型中均具有优异的药物代谢动力学特征及更佳疗效，且无严重的安全风险，因此有潜质成为高Lp(a)人群控制心血管风险新疗法。
抢占新型降脂药物，MNC打响心血管之战
作为适应症人群广阔、有望出现重磅药物的赛道，特异性靶向Lp(a)药物已经成为各家MNC押注重点。关键在于，走在前面的Lp(a)管线均在临床数据中表现出色疗效。
目前，全球用于降低Lp(a)水平的在研管线已有10余条，以反义寡核苷酸（ASO）、小干扰RNA（siRNA）药物进展最快，已有3个项目进入III期临床。不过，这些管线多已把握在各家MNC手中。
Lp(a)靶点管线（据公开资料，动脉网制图）
● ASO疗法pelacarsen原研方为Ionis，2019年将全球独家开发、制造和商业化授权诺华。Pelacarsen通过进入肝细胞，选择性切割Apo(a)的信使核糖核酸(mRNA)，抑制其翻译成Lp(a)的蛋白，进而抑制Lp(a)的合成，有效降低Lp(a)在血浆中的水平。
II期临床研究数据显示，pelacarsen可以使Lp(a)降低80%，80mg/月的给药剂量可使98%的患者Lp(a)水平降至50 mg/dL以下，有望带来心血管防治显著获益。此外，2023年8月，基于先前合作，诺华与Ionis再次达成600万元预付款的合作和许可协议，共同开发pelacarsen之后的下一代Lp(a)驱动心血管疾病疗法。
siRNA疗法利用RNA干扰机制，限制apo(a)的合成，以阻止Lp(a)的组装、降低其血浆浓度。
● siRNA管线olpasiran来自siRNA领军企业之一的Arrowhead。早在2016年，安进就从Arrowhead获得了Olpasiran全球独家许可权益。II期临床数据显示，每12周接受75mg或更高剂量olpasiran的患者，在治疗36周时血液中Lp(a)水平下降超过95%。最新数据中，在最后一次给药近一年后，Lp(a)水平显示出持续降低。
● 另一条siRNA管线lepodisiran则来自礼来与原研方Dicerna 2018年的战略合作。I期临床数据显示，lepodisiran单次皮下注射608mg可最多将Lp(a)血浆浓度降低97%，效果持续长达至少48周（337天），安全性良好。值得一提的是，Dicerna已于2021年被诺和诺德以33亿美元的价格收购。基于此收购，诺和诺德加速了在RNAi领域布局，心血管及代谢类疾病也在其潜在拓展方向之中。
不过，以上3款临床III期药物均为注射疗法。
全球首款口服降Lp(a)的小分子药物muvalaplin来自礼来的科学家团队，目前处于II期临床阶段。Muvalaplin通过阻断apo(a)-apoB100相互作用，同时避免与同源蛋白纤溶酶原（plasminogen）的相互作用，进而抑制Lp(a)形成。I期临床显示，muvalaplin将Lp(a)水平降低了65%。
不难看出，阿斯利康此次收入麾下的YS2302018未来将直接对标着同为口服小分子药物的muvalaplin。
另外，联用疗法或许是阿斯利康长期重押心血管、肾脏和代谢（CVRM）领域的差异化方向。此前报道中，阿斯利康口服小分子PCSK9抑制剂的1期临床中，与标准护理他汀类药物相比，LDL胆固醇降低了52%。未来，通过与YS2302018结合同时降低Lp(a)可能会产生进一步的临床获益。
* 参考资料：《多价策略制胜！礼来全球首个Lp(a)小分子设计思路深度剖析》
*封面来源：pexels
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