脑类器官（Brain Organoids）是一种通过人体多能干细胞（hPSCs）生成的三维类脑组织，已成为研究神经发育、精神疾病及神经退行性疾病的重要工具。传统的二维培养模型缺乏大脑的三维微环境，而动物模型（如小鼠）则因其与人类大脑在发育和基因表达上的差异，不能充分反映人类神经系统的复杂性。相比之下，脑类器官能够更好地模拟早期人类大脑的发育过程，并提供一种窗口用于观察特定疾病个体的神经病理学改变。尤其在涉及到神经网络（BNNs）的研究时，脑类器官提供了对神经元活动的高度动态监测平台，能够帮助科学家更深入地理解大脑复杂的电生理活动及其在疾病中的改变。
BNNs不仅负责基本的生理功能如反射，还在高级认知过程（如记忆和学习）中发挥关键作用。然而，BNNs在很多神经系统疾病中容易受损，如阿尔茨海默症和自闭症等，这些疾病大多伴随突触连接的改变和神经网络的功能紊乱。因此，研究功能性神经网络（ONNs）在脑类器官中的形成及其病理改变，不仅有助于理解疾病的发生机制，还为药物筛选和个性化治疗提供了潜在的平台。
近年来，科学家通过电极阵列技术（MEA）和钙成像技术等手段，逐步揭示了脑类器官中ONNs的形成、特性和电活动，推动了脑类器官的应用进展。例如，研究表明ONNs在脑类器官中的自发电活动以及这些网络如何在某些神经疾病如雷特综合征中的失调，提供了重要的病理机制见解。此外，脑类器官与神经疾病如阿尔茨海默症的相关研究正在逐步揭示这些疾病中神经电活动的同步性缺失。因此，脑类器官是研究BNNs的理想模型，特别是在没有明显解剖学改变但具有显著网络异常的精神和发育障碍的研究中。
近期，发表在Biomedical engineering frontiers期刊，题为Functional Neural Networks in Human Brain Organoids的文章综述了近年来在功能性脑类器官神经网络（ONNs）的理解、表征和应用方面的研究进展。
图示描述：
1)首先，作者介绍了两种用于检测脑类器官中神经网络（ONNs）的方法：钙成像和微电极阵列（MEA）记录。钙成像通过检测神经元内钙离子的动态变化反映神经元活动，并且可以通过荧光指标（如GCaMP）捕捉到脑类器官中大量神经元的活动。作者展示了如何通过钙成像技术观察到脑类器官中不同神经元的同步活动，并指出这种方法适合对大规模神经网络进行空间分辨率较高的实时检测。相比之下，MEA记录则通过阵列电极同时监测多个神经元的电活动，提供更高的时间分辨率，适用于长期观测脑类器官中的电生理活动。作者通过该图强调了这两种方法在空间与时间精度上的互补性，揭示了脑类器官中ONNs的功能表征。
2)其次，作者展示了脑类器官中神经网络的形成过程，包括无引导和有引导的两种发育方法。无引导方法依赖于干细胞的自组织能力，在没有外界诱导信号的情况下形成不同脑区的类器官；而有引导方法则通过外加信号分子来控制脑类器官的特定脑区发育。作者详细描述了脑类器官内兴奋性神经元、抑制性神经元和胶质细胞的产生，并展示了如何通过单细胞转录组测序检测脑类器官中的细胞多样性。此外，图片还展示了脑类器官中的电活动模式，进一步佐证了这些神经网络的功能性，并揭示了在没有外部调控的情况下脑类器官的自发电活动。
3)为了更加具体地证明脑类器官中ONNs的功能性，作者在第三张图片中详细介绍了如何使用钙成像和MEA技术进行神经网络检测。图中展示了使用钙成像技术观察到的神经元活动，并展示了神经网络的功能连接图，反映了神经元之间的相互作用。此外，文章还展示了使用MEA技术获取的脑类器官切片的神经活动空间图，通过微电极记录到了脑类器官不同位置的单一神经元活动。作者通过该图强调了这两种技术在分析神经网络活动中的互补作用，尤其是钙成像技术在空间分辨率上的优势和MEA技术在时间精度上的优势。
4)最后，作者通过展示第四张图片进一步将研究应用扩展到了神经疾病领域，特别是雷特综合征和阿尔茨海默症。图中展示了在雷特综合征类脑器官模型中，由于MECP2基因突变导致神经元之间的高幅度同步钙瞬变，这种同步活动被认为是癫痫样活动的特征。相比之下，阿尔茨海默症的脑类器官则表现出钙瞬变的同步性缺失，反映了该疾病中神经网络连接的功能障碍。通过该图，作者展示了脑类器官在研究神经退行性疾病中ONNs的潜力，并进一步说明了这些疾病中电生理活动的显著差异。
全文总结：总之，通过引导或非引导发育方法产生的脑类器官中的功能性ONNs为理解脑发育和体外疾病建模的复杂性提供了一个很有前途的途径。通过对神经发育的关键方面的再现，人脑类器官为研究BNNs的形成和动力学提供了一个独特的平台。此外，ONNs的应用促进了对各种神经系统疾病的病理生理机制的探索，为药物发现和个性化医疗提供了新的机会。
参考文献：Gu L, Cai H, Chen L, Gu M, Tchieu J, Guo F. Functional Neural Networks in Human Brain Organoids. BME Front. 2024 Sep 23;5:0065. doi: 10.34133/bmef.0065. PMID: 39314749; PMCID: PMC11418062.
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