人体内大约有20000种蛋白质。其中，超过600种已被发现与各类癌症的发病密切相关。对于创新药企而言，精准地理解这些蛋白质及其在癌症中的作用，并据此进行有效的干预，是新药研发的关键思路。
最常见的一种干预机制，被称为“占据驱动”（occupancy-driven）。绝大多数小分子药物，如各类抑制剂、拮抗剂等，都采用了这样的机制。通俗来说，科学家们需要发现靶向蛋白上的某一个活性位点，药物通过与位点结合，占据并阻断蛋白质原有的功能，从而发挥治疗作用。
然而，并非所有与癌症发作密切相关的蛋白质都可以采用这种思路来进行药物研发。例如，许多蛋白质表面光滑，没有合适的位点能够与化合物结合，因此出现了大量的“不可成药靶点”。在这种情况下，采用“事件驱动”（event-driven）机制的PROTAC（Proteolysis Targeting Chimeras，蛋白降解靶向联合体）路线，则凭借可以靶向更多蛋白质的优势，在过去的数年时间内成为了产业界关注的又一热门话题。
在海外，Arvinas、C4、Kymera、Nurix等PROTAC行业先驱已经率先赢得了一众跨国药企的关注。而在国内，Cullgen（睿跃生物）则是这一领域当之无愧的明星公司。
2018年，Cullgen由熊跃、金坚、罗楹三人联合发起成立。熊跃是北卡罗来纳大学教堂山分校化学与生物物理学系的教授，金坚是美国西奈山医学院化学生物学及药物开发中心主任，罗楹则是在中美两地拥有三十年生物科技产业经验的资深人士。2019年，Cullgen完成了由红杉中国参与领投的1600万美元A轮融资。
红杉中国医疗投资团队很早就对PROTAC技术路线做了系统性的行业研究。在红杉中国董事总经理顾翠萍看来，选择在PROTAC领域布局的公司有很多，但不管是对PROTAC机制的理解，还是公司在研管线的深入程度，Cullgen都是国内最突出的公司之一。
2023年6月，日本知名跨国药企安斯泰来宣布与Cullgen达成了一笔总金额高达19亿美元的研究合作和独家选择协议。用于合作开发潜在first-in-class蛋白降解剂。这一重磅消息，也再次将这家年轻的公司带入到行业的聚光灯下。
近日，红杉汇与Cullgen CEO罗楹博士进行了一次深度访谈，试图还原Cullgen创业故事背后的逻辑与思考。
要先求生存，再求发展。另外，不要计较太多，当“饼”不值钱的时候，你拥有99%也没有用。其实这个道理很简单，但很多人很难听进去。
——Cullgen CEO罗楹博士
经历一个时代
10亿美金公司启示录
“当你盼着寒冬赶紧过去的时候，
冬天往往比你想象得要更加漫长。”
要讨论Cullgen这家公司的成立，需要先讲一下罗楹的故事。
与许多中国biotech公司创始人类似，罗楹先是在海外接受了长期的专业学术训练，又在美国湾区的多家biotech公司完成了医药产业生涯的初步淬炼，然后在21世纪初回到国内开始创业生涯。
从1986年赴美留学，到2001年回国创业，罗楹几乎完整经历了美国biotech产业的黄金十年。上世纪80年代，伴随着Hatch-Waxman法案推动带给创新药企与专利保护方面的巨大福利，基因泰克开创Biotech时代的珠玉在前，再加上人类基因组计划雄心勃勃的启动，美国大量的biotech被催生的同时也给行业带来了巨大的财富，一批10亿美金市值的公司被迅速催生。
但同时，罗楹也见证了biotech估值泡沫一夜之间悉数破裂的惊心动魄。1993年，Syergen的临床失利让这家公司股价暴跌的同时，也开始了美股biotech泡沫破裂的时代。大量10亿美元市值的公司，在短短的数年时间里估值大幅缩水。
“当你盼着寒冬赶紧过去的时候，冬天往往比你想象得要更加漫长。”对于泡沫破裂的亲身经历，让罗楹对于生物医药的产业周期有了更深刻的理解，也让罗楹坚定了对于一个公司的发展，作为创业者，“活下去”比“活得好”要更重要的信念。
在那个时代里，罗楹也见证了一些传奇公司的诞生。在博士后期间，罗楹的研究方向从博士期间的病毒RNA剪接转移到了HIV基因调控，而日后在抗病毒领域尤其是HIV药物研发方面鼎鼎大名的吉利德，此时还处于起步阶段。罗楹笑称，当时吉利德的一个高管就是自己的隔壁邻居，没觉得他们公司有什么特殊的。可以说，罗楹一路看着吉利德从一家面临数百万美元亏损的公司，在过去四十年的时间里一跃而居，成为一度全球排名前十的药企。
这也为罗楹后来创业的一些核心方法论埋下了伏笔。2001年，罗楹回到上海创办了第一家公司睿星基因。在当时国内尚没有专业投融资环境的情况下，罗楹仍然第一时间寻求到了2800万元的融资，为公司储蓄了未来几年发展所需要的“弹药”。在仍然以“仿制药为王”的时代，罗楹又坚持走创新药的路线，坚持做原创新药。
罗楹操刀的第一次并购也是基于这样的思路而来。2005年，已经烧完第一轮2800万融资的睿星基因面临一个关键的抉择。彼时，国内市场一没有成熟的投融资环境，二没有配套的创新政策支持，新药研发本身15%左右的成功概率，意味着没有融资的坚持，本身就是一场豪赌。而国外股票市场经历了2000年的泡沫破裂，历时5年刚刚开始复原，于是罗楹的视线放到了日本。最终2007年睿星基因与日本GNI公司完成兼并，并在东京上市。罗楹现任GNI集团（TSE 2160）公司社长兼CEO。这在当时和现在都是罕见的中日之间的跨国并购上市。GNI集团也从此壮大发展成为横跨太平洋中日美三国的企业，市值近10亿美元。
打造一个平台
三次并购之后的创业思考
“我们要求公司下面所有的企业都不能亏，
除了Cullgen。”
可以说，作为创业者，在2018年创办Cullgen以前，罗楹的创业故事就是紧密围绕“并购”二字而展开的。
第二次并购，主体是GNI，标的则是北京康蒂尼药业。
当时，GNI的肺纤维化药物艾思瑞（吡非尼酮胶囊）的研发已经有了显著进展，这是全球最先获批的第一款用于治疗特发性肺纤维化的药物。但当时药品上市许可持有人（MAH）制度还尚未出现，因此解决生产资质，对于后期的产品上市、生产、商业化是一个重要问题。在资金极度匮乏的情况下，罗楹用了3年左右的时间，通过友好协商，完成了对于北京康蒂尼药业的控股权收购。在大量现金不可能的情况下，凭借艾思瑞这一重要药物研发资产，换得了康蒂尼51%的股权，为新老股东形成了双赢的局面，为今天康蒂尼的发展打下了基础。
第三次并购，则是北京康蒂尼药业在纳斯达克的借壳上市。
在罗楹的规划中，作为创新药企，最终还是要走向国际舞台，海外上市实际上是必经之路。直接上市面临诸多挑战，于是康蒂尼选择了反向并购这样一条更快捷的方式，把更多的精力集中到新药的开发上。2023年10月，康蒂尼与美国CATALYST BIOSCIENCES合并为Gyre Therapeutics，实现在纳斯达克上市（NASDAQ GYRE），市值一直维持在10亿美元以上。
而每一次并购交易的完成，实际上都为罗楹带来了不同的思考，并得以在创办Cullgen时，将这些思考悉数运用。
首先，仍然是先求生存，再求发展。
在创业的初期，罗楹曾经做过无数次关键抉择。比如，对于睿星基因，是选择咬牙坚持，还是选择兼并收购。事实证明，兼并收购也许会让渡部分权力，但企业获得了难得的喘息空间，并顺利生存下去。
比如，对于GNI，是否选择上市。在罗楹的记忆里，GNI上市时，日本股市正一片惨淡，券商给出的专业数字显示，一旦上市，迎接的必然是破发。罗楹给出了坚定的选择：上！
“其实这不是上不上的问题，这是生死问题。”在上市之前，GNI一度账上的现金只够7个月的工资与房租，融资渠道的打开是未来生存情况的关键，所以即便顶着破发的压力，也需要把这一渠道打通。
事实证明这是对的。紧随其后2008年底的全球层面的金融危机，使得大量的公司破产。而GNI因为有前期坚决精简人员和支出的准备，以及上市之后又融到了一笔资金，顺利渡过难关。
对于管线，罗楹也持有类似的看法。在前后几家公司中，罗楹都坚持管线应该精简，甚至可以只有一款药。“除非资金极其充足的情况下，一个药失败了可以再上另一个。对于大部分的biotech公司来说，如果你第一个药失败了，很大可能资本市场不会再给第二次机会再推另一个管线药物了，所以要先求生存，再求发展。”
其次，不要计较太多。
从创业者的视角来看，随着融资的不断进行，创始人股权的稀释似乎是一个必然。对于这一点，罗楹并不在意。
“Biotech是一个特殊的行业。在找到一个好药能够治病救人的同时，又能给自己带来一定的财富，这当然很好。但很多时候，你没有办法名和利同时都要。”在早年间罗楹曾工作过的公司Rigel上市的时候，罗楹在知道Rigel创始人的股份在经历多次稀释后其实只剩了3%时，他大受震撼，也开始更充分地理解了，对于biotech公司来说，最重要的是活下去，是要把事情做成。“当‘饼’不值钱的时候，你拥有99%也没有用。其实这个道理很简单，但很多人很难听进去。”
罗楹记得曾有一个投资人告诉自己说，“投资biotech其实相当于是买奢侈品”。又有一个日本董事在公司最困难的时候跟罗楹说，“其实日本大多数买生物医药股票的人真的是为了对生命科学的情怀，而不是为了赚大钱”。所以罗楹一直认为，能做出新药来就是实现了人生的目标，至于股市能赚多少他都应该是满意的。
最后，充分的诚意，与充分的信任。
几次并购交易，罗楹完成得都很顺利，且快速。“以康蒂尼反向收购这家美国公司为例，其实真正用于价格谈判的时间，不过15分钟。其他时间其实都是双方在互相感受是否有交易的诚意。”罗楹始终认为，并购交易最难的就是整合，而想要整合得好，充分的诚意、格局以及对于双方各自需求的准确把握，是必不可少的关键。
而Cullgen的由来，正是这样充分基于对自己需求的理解以及对于合作伙伴的充分信任而来。
已经为外界所知的一个有趣细节是，Cullgen的成立实际上源于熊跃教授与罗楹一通不到15分钟的电话。两人本就是多年的好友。电话里，两人聊起来PROTAC这一技术方向，熊跃教授希望罗楹能够出任CEO，而罗楹则只确认了一点，即熊教授的为人是有100的东西当75说，所以如果熊教授说这个技术平台可行，那就一定行。
熊跃教授在技术方面是这一细分领域的绝对权威，他早期发现的泛素连接酶基因Roc1/2可以说奠定了PROTAC领域的科学基础，但罗楹丰富的产业运营和上市后管理经验是自己所不具备的。而罗楹所在的公司并不缺某一两款创新药，更需要的是一个可以连续不断供给新药的平台。两人又都对对方有着充分的信任，所以此事也就一拍即成，不仅罗楹出任Cullgen CEO ，他的GNI集团公司也对Cullgen进行了早期的投资。
新药平台是罗楹对于Cullgen最核心的期待。“如果没有一个好的新药平台能够源源不断地进行产出，可能我就会天天疲于奔命，来寻找可以进行引进的好药。”
所以在GNI集团体系内，Cullgen显然有着不一样的地位。“我跟董事会详细地讲过为什么我们要投资Cullgen，目标其实就是为后面几十年的发展。所以GNI的所有下属企业都不能亏钱，就Cullgen可以。”
成就一个故事
打造PROTAC的未来
“有的时候，我宁愿慢一点。”
尽管是一个从2001年才开始由科学家提出来的新药研发理念，但过去几年频频发生的重磅交易已经宣告了PROTAC领域的火热。
从原理上来说，PROTAC是一种异双功能分子，一端连接结合靶蛋白的配体，一端连接E3连接酶的配体，中间通过合适的linker相连，通过UPS系统（泛素-蛋白酶体系统），PROTAC分子结合靶蛋白（POI，Protein of Interest）和E3连接酶，形成三元复合物，给靶蛋白打上泛素化的标签，泛素化的蛋白被细胞内的蛋白酶体26S识别并降解，从而实现对与疾病相关的靶蛋白的处理。
因此在研发上，选择合适的E3配体以及合适的linker是成药的关键。
对于Cullgen来说，罗楹并不担心公司在这方面的进展。从2018年成立至今，由熊跃教授、金坚教授主导的多项PROTAC研究在学术领域引起关注。2020年10月，其关于靶向TRK蛋白的选择性降解剂的研究，还被《Journal of Medicinal Chemistry》列为featured article。
或许也正是因为有此底气，罗楹对于Cullgen的发展并没有给予过于激进的要求。
例如与安斯泰勒的合作。当外界普遍对这起重磅交易投以关注与祝贺时，罗楹一方面认为这对于公司当然是“天大的好事”，但另一方面也非常谨慎地将其归结于“意外收获”。在罗楹看来，一个成功的license项目自然有其好处，但不能将其视为终南捷径，最终把产品成功的开发出来，才是公司运营不能脱离的正轨。“出海license-out是好事，但不能把自己的主力产品管线统统卖掉，那样公司就不能继续成长了。”
对于速度，罗楹也并不会要求大家非常迅速地推进。“过快地推入临床，很多时候是给自己挖的一个大坑，有的时候我宁愿慢一点。”作为科学家出身的创业者，罗楹很多时候会亲自盯临床试验过程中出现的问题，他跟团队说的最多的一句话是，“一旦推进了临床试验，最好就不要有失败。”罗楹笑称，“因为我从来没有临床试验失败过，我也不想有人把我这个记录破坏掉。” 他认为，人一生很短暂，干不了几件事，所以每失败一件事都是人生时间上巨大的损失。
对于未来的竞争，罗楹也并不显得焦灼。2021年11月，《Nature Biotechnology》发表的一篇名为《The PROTAC gold rush》的文章，援引了一个观点称PROTAC领域的增长也许会类似于Genentech崛起之后抗体药物的增长。但做出这个判断仍然为时尚早。在罗楹看来，PROTAC目前来看仍然是一个充满着巨大想象空间的蓝海，但也许再有七八年，届时第一款PROTAC新药也许已经获批上市，那个时候也许就能看得更清楚。至于现在，因为行业仍然在极早期的状态，所以并不存在绝对的竞争。“说实话，靶点多到你忙不过来。”
而对于PROTAC的未来，罗楹则抱有绝对的自信。如今，各类行业大会还会经常邀请熊跃教授或罗楹来进行分享。在罗楹看来，这是大家对于行业的关注，也是对于Cullgen的认可。再给10年时间，就会看到PROTAC就像今天的ADC药物一样遍地开花，那时候Cullgen也许已经跑得很远很远了。
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