2023年，《Cell》杂志刊登了中国科学院动物研究所与北京基因组研究所科学家的一项重要研究。这项研究首次揭示了在细胞衰老过程中，由于表观遗传的失稳，内源性逆转录病毒（ERV）会被重新激活，并加剧衰老现象。研究详细阐述了衰老细胞中ERV的“程序性复活”，ERV的反转录产物激活了细胞固有的病毒防御机制，诱发炎症反应，同时触发了细胞的老化，还通过病毒颗粒传递衰老信号，影响到周围的年轻细胞。基于这些发现，科学家们提出了一种新的多维干预策略，通过阻断ERV的复活和传播来延缓衰老。这一研究不仅是病毒学领域的突破，也为表观遗传学的研究做出了重要贡献。
图 ERV如何被唤醒并导致衰老过程
来源：Liu X, Liu Z, Wu Z, et al. Resurrection of endogenous retroviruses during aging reinforces senescence[J]. Cell, 2023, 186(2): 287-304. e26.
内源性逆转录病毒形成的历史之谜
远古逆转录病毒在数百万年前入侵并整合进人类基因组的遗迹就是内源性逆转录病毒（ERV），堪称“古病毒化石”。逆转录病毒将其RNA基因组逆转录成双链DNA，并将这些新合成的DNA整合到宿主的基因组中。逆转录病毒的感染通常发生在宿主的体细胞中；但在某些情况下，逆转录病毒也可能感染宿主的种系细胞，这时，整合了两个长末端重复序列、的逆转录病毒DNA会作为宿主染色体的一部分，通过遗传传递给后代，从而形成了内源性逆转录病毒ERV。
图 逆转录病毒整合到生殖细胞的染色体中，形成内源性逆转录病毒
在漫长的历史中，经过突变和缺失等变异过程，这些被人类细胞俘获并转化为基因组中的“暗物质”，占据了大约8%的人类基因组序列，反映出逆转录病毒在人类生命的孕育和演化中的重要作用。新整合的ERV是宿主群体中的遗传新变异：大部分新的ERV插入都具有潜在的危害，通常会通过一种移除不利基因变异的自然选择过程——纯化选择被清除出宿主群体。而那些中性的逆转录病毒插入，其命运往往由随机遗传漂变所决定，可能积累破坏性的突变，最终导致它们的功能丧失或降解。如果ERV插入带来了有益的遗传变异，它们可能会通过正向选择被固定在宿主群体中，这个过程称为共同选择。
图 新的逆转录病毒插入的进化命运
来源：Zheng J, Wei Y, Han G Z. The diversity and evolution of retroviruses: perspectives from viral “fossils”[J]. Virologica sinica, 2022, 37(1): 11-18.
逆转录病毒的细胞入侵策略
逆转录病毒是如何从进入细胞到扎根细胞核的呢？2024年，《Annual Review of Virology》发表的一篇论文，以著名的逆转录病毒HIV-1为例对此进行了细致的介绍。
HIV-1 病毒有着独特的结构，它的中心是一个圆锥形的核心，包含两份RNA遗传物质，核心被双层脂质膜所包裹，膜上镶嵌着特殊的病毒蛋白gp120和gp41，外层还有MA病毒蛋白。当HIV-1靠近细胞时，它会先利用表面的gp120糖蛋白识别并粘附到细胞表面的CD4受体上，成功粘附后，gp120会改变形态，使gp41的一部分融合肽露出来，使病毒进一步与细胞表面的辅助受体CXCR4或CCR5结合。这种结合将触发一连串信号，使细胞内的肌动蛋白开始聚集，并在病毒入侵的地点形成密集的网络，有助于病毒与细胞膜的融合。
图 肌动蛋白细胞骨架对HIV-1 进入的作用
HIV-1在质膜融合后，病毒核心和MA蛋白被释放到细胞质中。进入细胞后，肌动蛋白网络会在病毒进入点附近解构，形成一个小孔，病毒核心便通过这个孔穿过细胞质。病毒核心在细胞质中解包，释放RNA基因组，由逆转录酶逆转录成双链DNA，进一步形成逆转录复合体（RTC）。RTC包含病毒DNA、逆转录酶和整合酶等关键蛋白。微管是细胞内的一种像道路一样的结构，由两种蛋白（α和β）组成，具有方向性，可以指导物质在细胞内运输。MA可以和细胞中的Kif4的蛋白质互动，帮助另一个蛋白质EB1定位到微管的正端，这是微管生长的部分。HIV-1可以模仿EB1的功能，吸引更多有助于微管稳定的蛋白如+TIP。病毒的另一个蛋白CA可以与微管上的蛋白（如MAP1和BicD2）结合，BicD2起到桥梁的作用，连接病毒核心和分子马达动力蛋白。通过BicD2的帮助，病毒核心可以利用动力蛋白在微管上进行逆行运输，从细胞边缘向细胞中心移动。病毒核心通过微管道路被运输到细胞核附近，利用细胞因子的帮助穿过核孔，最终进入细胞核内部。
图 HIV-1 沿微管定向逆行运输
HIV-1病毒把遗传物质送到细胞核是其复制过程中的一个关键步骤，但科学家们对于这一过程在非分裂细胞中是如何进行的有不同的看法。目前主要有三种模型来解释这一过程：
第一个模型认为，当HIV-1病毒通过细胞膜融合进入细胞后，它的外壳立即解体，病毒的遗传物质在细胞质中就已经开始转录成DNA。第二个模型则提出，病毒衣壳中的CA蛋白在细胞质中发生结构变化，导致衣壳部分破裂。但是，部分衣壳在到达核孔复合体（NPC）之前保持完整，并在那里完成拆卸。这个过程中，已经转录好的病毒DNA与助手蛋白一起通过核孔进入细胞核。最近的研究进展表明，病毒核心可以通过核孔复合体（NPC）进入细胞核，这在以前被认为是不可能的。第三个模型提出，完整的病毒核心带有未转录的病毒RNA，直接穿过核孔，进入细胞核后再完成逆转录和衣壳的脱落。逆转录病毒核心可能完整或几乎完整地进入细胞核，受到衣壳结构与核孔蛋白、其他核转运蛋白和核内蛋白的相互作用影响。液-液相分离现象在HIV-1早期感染过程中的核孔和细胞核内的功能也逐渐受到重视。
图 HIV-1 核进入细胞核的三种模型
来源：Osega C E, Bustos F J, Arriagada G. From Entry to the Nucleus: How Retroviruses Commute[J]. Annual Review of Virology, 2024, 11.
不同种类的逆转录病毒在早期感染阶段对细胞机制的依赖相似，但对细胞成分的具体利用方式有所不同。目前，对HIV-1以外的逆转录病毒如何调控微丝动力学，还需生物学家的进一步研究。研究者们还在探索病毒DNA如何在复杂环境中被运输到整合点，并在高密度的细胞环境中脱壳。深入地理解逆转录病毒感染细胞的策略、它们如何与细胞的伴侣蛋白结合，不仅能够提示新的抗逆转录病毒药物设计方法，还能促进对逆转录病毒感染的生物学机制的更好理解。
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