疾病简介
亨廷顿舞蹈症(HD)是一种常染色体显性遗传病，由4号染色体（4p16. 3）上亨廷顿基因（HTT基因）中CAG（编码谷氨酰胺，Gln/Q)）重复序列的增加引起。该病最初由乔治·亨廷顿发现，被称为亨廷顿舞蹈症。
HD的发病率在不同族群中有所不同，在欧美血统种族中发病较高，每十万人中约有18.4-18.7人。在亚非人群中发病率要低得多，每十万人中只有0.5人。
疾病临床症状
HD病是一种缓慢进展的神经系统疾病，影响运动、认知和患者的精神。该病症状开始出现的平均年龄在35-44岁间，在30-50岁的个体中进展更积极。在15-30年内导致疾病进入终末期。
HD是一种可以导致死亡的疾病，患者死亡原因与运动受限的症状相关，如皮肤并发症、感染、肺部并发症或心脏相关事件。
其运动症状可分两类：不自主运动（如，舞蹈症）和受影响的自主运动（导致肢体不协调和手部运动不良）。
舞蹈症在疾病早期出现，在疾病后期较少见。随疾病进展，肌张力障碍（肌肉不自主收缩导致姿势异常）和运动迟缓（运动缓慢和僵硬）等症状变得更加突出。
如患者的运动减退症状（运动迟缓和肌张力障碍）多于运动过度（舞蹈症）则患者被诊断为HD病Westphal变体。
HD的认知症状包括执行、计划、组织和多任务处理能力、记忆力和注意力的异常。精神症状可轻至抑郁、易怒和焦虑，重至精神病症状或强迫症。
发病机制
HTT基因长约210 kb，有67个外显子，致病突变发生在第18位核酸的第一个外显子，突变会导致生成N端具有延长的聚谷氨酰胺序列的突变型亨廷顿蛋白 (mHTT)。
HTT基因在人各组织均表达，在中枢神经系统表达水平最高。正常HTT基因具有10-35个CAG重复序列，大于36个重复的就有发病风险。
成人型HD有40-50个CAG重复，青少年型HD有50-120个CAG重复。CAG重复与症状发作的年龄成反比，即CAG重复次数越多，症状出现越早。
HTT的蛋白有3144个氨基酸，分子量约348kD。其氨基末端包含一段聚谷氨酰胺序列，并有称为HEAT的共识序列，用于与其他蛋白质相互作用，并且与许多细胞功能有关。
突变的HTT蛋白（mHTT）在18位氨基酸开始有超过40个谷氨酰胺残基的聚谷氨酰胺 (polyQ) 。
这些结构变化削弱了通过蛋白-蛋白相互作用在细胞中发挥正常功能的能力，并导致囊泡运输和线粒体功能的毒性功能获得或功能丧失。
mHTT蛋白在神经元和神经胶质细胞中聚集形成细胞核和细胞质内含物，影响纹状体中型棘状神经元 (MSN)，影响MSN的正常功能，包括蛋白稳态、线粒体功能障碍、转录、突触和轴突运输通路功能障碍。
这会导致MSN死亡，进而导致多巴胺、谷氨酸和γ-氨基丁酸 (GABA) 系统神经传递失控，这也是目前临床用药的主要依据。
临床药物
目前临床药物均为对症治疗，目的是控制HD相关症状，努力提高患者的生活质量。
运动症状管理。当舞蹈症造成不便或影响运动协调和工作能力时，开始进行治疗。使用药物包括，多巴胺调节剂，D2/D3-多巴胺受体拮抗剂（如泰必利）、奥氮平，其他药物如舒必利、氨磺必利和利培酮也可用于临床治疗亨廷顿氏病，但由于有效性证据少，因此较少被选用。
非运动症状管理。HD的精神症状管理涉及多种神经精神症状的管理，包括抑郁、冷漠、焦虑、强迫症、精神病、攻击性、性功能障碍和痴呆。药物方面通常使用抗抑郁药，如 SSRI，包括西酞普兰、氟西汀、舍曲林、米氮平和氯氮平。攻击性和强迫行为也可以使用情绪稳定剂来治疗，如丙戊酸钠、拉莫三嗪和卡马西平。
一些典型的抗精神病药已被用于治疗舞蹈症和精神病症状，包括氟哌啶醇、匹莫齐特、氟奋乃静、硫利达嗪、舒必利和泰必利。
非药物干预。物理治疗和职业治疗对HD患者很有用，它们可以帮助解决协调、平衡和活动方面的困难。这还有包括物理治疗、言语治疗、心理治疗和护理人员支持小组等。
神经保护策略。HD是少数可以在疾病症状出现前数年就诊断出的神经退行性疾病，因此可以通过神经保护延迟疾病的进展。这包括神经营养因子，自由基抑制剂、自由基中和剂、抗炎和抗凋亡剂等药物和天然产物。
新药物的发现
由于缺乏对疾病机制的了解，药物开发非常困难，新药物开发包括，新型小分子药物、老药新用及基因疗法等等。
临床阶段在研的小分子药物，包括Neflamapimod（MAPK/p38α）、PBT2（减少Aβ斑块形成）、SRX246（靶向加压素1A (V1AR)受体）、OMS643762（PDE-10A抑制剂）、Mardepodect（PDE10抑制剂）、BN82451（阻断Na+通道并抑制环氧合酶）、Mavoglurant（抑制代谢型谷氨酸受体 5）、SOM3355（靶向囊泡单胺转运蛋白2）、SAGE-718（靶向NMDAR）、PBF-999（靶向PDE-10A和A2AR）和GSK356278（PDE4抑制剂）。
由于新药的发现和开发需要时间，老药新用也是一种非常好的开发策略，如非诺贝特、熊去氧胆酸、半胱胺、利鲁唑、苯丁酸钠、托莫西汀、米诺环素、雷美替尼、尼洛替尼、乙基-EPA、伐贝那嗪和三庚酸甘油酯，正在接受重新用于治疗HD的临床研究。
许多天然化合物已被证实具有神经保护作用，可以增强线粒体功能、促进自噬和抑制细胞凋亡，因此已被研究用于治疗亨廷顿氏病。如，白藜芦醇和褪黑激素等。
将干细胞用于细胞替代疗法，也是一种可能的治疗方法，干细胞可替换受损神经元、促进神经发生以及保护神经元免于进一步退化。
针对RNA或DNA的药物可以通过抑制蛋白的产生或纠正突变基因来解决问题的根源。
基于RNA的治疗策略包括使用反义寡核苷酸 (ASO)、RNA 干扰 (RNAi) 和小分子剪接修饰剂。ASO导致细胞核中前mRNA降解，RNAi靶向细胞质中的成熟mRNA，小分子靶向前mRNA的剪接模式，产生无功能的蛋白质。这些方法通过抑制基因表达来降低突变亨廷顿蛋白的产生。
基因编辑和DNA疗法，通过改变HTT基因或其在体内的表达实现治疗。这些化合物常由两部分组成：识别HTT基因的DNA结合部分，及修改 DNA序列或调节基因表达的效应部分。常用的DNA靶向技术包括，锌指核酸 (ZFN)、转录激活因子样效应核酸酶 (TALEN) 和 CRISPR/Cas9 系统。
药物开发的限制
在非临床，非人类灵长类动物模型存在伦理、实践和成本问题，会影响临床前药物快速进入临床。另外，疾病机制知之甚少，很难发现有效的成药靶点。
在药物递送方面，突破血脑屏障是药物递送的大挑战，新型载体和递送技术是非常必须的。
此外，由于亨廷顿氏病是一种罕见病病，每十万人的发病率不到10，因临床试验很难招募到足够的患者。此外，还需要设计符合监管要求的临床试验。
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