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透明细胞肾细胞癌是肾脏上皮性肿瘤中的主要类型。了解该组肿瘤的临床病理特征有助于我们以此为基础而综合、深入的学习肾脏肿瘤病理。美国西北大学范伯格医学院病理专家Nezami等人曾在《Int J Surg Pathol》杂志发表综述，对透明细胞肾细胞癌进行了详尽介绍。为帮助大家更方便的了解相关知识点，我们将该文要点编译介绍如下。
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发生机制、分子特征及细胞遗传学特征
一般强调的是，透明细胞肾细胞癌源自近曲小管的衬覆上皮；不过已有证据表明，来自肾单位其他部分的上皮细胞也有可能可以导致了部分透明细胞肾细胞癌的发生。总之，遗传学改变和染色体异常在该肿瘤的发生、预后、进展方面具有重要作用。
就体细胞性透明细胞肾细胞癌来说，50%-82%的病例存在染色体3p25-26处VHL肿瘤抑制基因的缺失或双等位改变。3p缺失的最常见原因是染色体碎裂（chromothripsis），导致同时有5q获得；这一事件发生于肿瘤确诊前数十年的儿童期或成人期。VHL基因改变是透明细胞肾细胞癌的主要驱动事件。不过，3p位点还存在常和透明细胞肾细胞癌相关的其他肿瘤抑制基因，如PBRM1（见于30%-40%的肿瘤）、BAP1（6%-10%）、SETD2（7%-11%），这些也是染色体重塑基因。透明细胞肾细胞癌中侵袭性病例的其他驱动基因还有mTOR通路相关基因（TSC1、TSC2、MTOR、PIK3CA、PTEN）、TP53、14q及9p的缺失。这些改变主要与VHL改变相关，且被视为亚克隆驱动。
VHL蛋白功能的缺失出现在第二条等位基因突变情况下，少见情况下为第二条等位基因通过启动子区域超甲基化而表观失活所致。正常VHL基因产物的缺失，导致缺氧诱导因子α（HIF1α）的蓄积，由此驱动某些相关基因的转录，具体如VEGF、PDGFβ、GLUT1、TGFα、CA9、EPO、基质金属蛋白酶等。这些基因的上调会使得肿瘤细胞耐受缺氧。
仅有VHL缺失、或PBRM1是唯一驱动因素的透明细胞肾细胞癌预后较好；该肿瘤预后较差与下列因素相关：多个驱动基因突变，染色体14q等位缺失，4p和9q的缺失，BAP1基因的功能缺失型突变。BAP1突变型透明细胞肾细胞癌中，BAP1的功能缺失突变与无VHL基因突变情况下的3p缺失有关。据报道，这类肿瘤要比VHL突变型病例更具侵袭性。PBRM1突变与BAP1突变是互斥的，且前者与免疫治疗效果好有关。透明细胞肾细胞癌进展，可导致多倍体核型，且有遗传学物质的进一步获得或缺失，从而促进病变进展及侵袭性。
VHL综合征患者的特点是发生肾脏肿瘤的风险高。这类患者出生就伴有VHL基因的一条或两条等位基因种系性缺陷。第二条等位基因的功能缺失（即“二次打击”）会导致临床病变进展及肿瘤形成，最常见原因是3p缺失所致。最近有研究发现，可疑VHL病但未检测到VHL变异的患者中VHL病变的独特原因可能是病理性ELOC变异所致。
VHL综合征为常染色体显性遗传模式，多在年龄较轻就出现病变，发生肾脏肿瘤的终生累积风险约70%。约35%-45%的患者会出现双侧肾脏透明细胞肾细胞癌。部分病例中，据报道受累肾脏可出现高达1100个囊肿、600个镜下可见的透明细胞肾细胞癌病灶。
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临床特征、危险因素、诊断
发生透明细胞肾细胞癌的危险因素包括吸烟、肥胖、高血压、长期透析（尤其成人获得性多囊性肾病）、肾癌家族史。家族性肿瘤主要与VHL综合征有关，这是VHL基因种系突变所致。
透明细胞肾细胞癌最常见的症状有：贫血，肉眼血尿，腰部疼痛，肾脏有肿物。病变后期也可能会有体重减轻、发热。不过，只有不到10%的患者会出现典型的三联征，即腰部肿物、疼痛、血尿。约60%-80%的患者为影像学检查中偶见肾脏肿物。该肿瘤也可表现为转移灶。某些情况下，可能会通过粗针穿刺活检而明确诊断。
影像学上，透明细胞肾细胞癌可表现为外生性肿物，CT中表现为混合性增强及异质性表现。高衰减的增强模式、富于血管的软组织表现并有低衰减区域，一般是肿瘤内部坏死、囊性变、出血所致，高度提示透明细胞肾细胞癌。如果有增强造影禁忌症，则MRI在评估透明细胞肾细胞癌方面也可达到相似水平的准确性。该肿瘤在T1加权相表现为等信号，在T2加权相表现为高信号。此外，对于转移性肿瘤来说，MRI和PET-CT都是更好的方法。超声在偶然检出肾肿物（也包括透明细胞肾细胞癌）方面尤其有帮助。
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部位及播散
散发性肿瘤患者中，透明细胞肾细胞癌一般表现为肾皮质内孤立性肿物；多发肿瘤者可能提示为家族性综合征，但散发性肿瘤逆行静脉播散（retrograde venous extension）也是可能的。该肿瘤最常见的播散途径是侵入肾窦，一般累及肾静脉主干或节段静脉（segmental veins）。
透明细胞肾细胞癌最常见的转移途径是经血道转移，因此该肿瘤可首发表现在转移部位，最常见是肺部，其次为骨、肝脏、腹膜后、胸膜、中枢神经系统、头颈部。侵入肾窦脂肪一般会伴有肾静脉的受累，导致远处转移的几率升高。相比乳头状肾细胞癌和嫌色细胞肾细胞癌来说，透明细胞肾细胞癌中的淋巴转移较少。（未完待续）
参考文献
[1]Nezami BG,MacLennan GT.Clear Cell Renal Cell Carcinoma:A Comprehensive Review of its Histopathology,Genetics,and Differential Diagnosis. Int J Surg Pathol. Published online July 25, 2024.
来源：华夏病理网
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