4周减重九斤！阿斯利康披露口服小分子GLP-1药物的最新数据，超18亿美元合作有望兑现|制剂|多肽|小分子glp-1药物|阿斯利康|靶点

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2024年11月4日，阿斯利康在在美国圣安东尼奥举行美国肥胖周(Obesity Week)上，披露了口服小分子 GLP-1 激动剂AZD5004的最新研究进展。

AZD5004（ECC5004）最早由诚益生物开发；2023年11月，阿斯利康与诚益生物成一项独家许可协议。根据该协议，阿斯利康将拥有中国以外的所有地区独家开发和商业化ECC5004的权利，用于包括肥胖症、2型糖尿病和其他合并症的潜在治疗；诚益生物将获得1.85亿美元的首付款,还将有资格获得高达18.25亿美元的未来临床、注册和商业化里程碑付款以及特许权使用费。

2024年10月，诚益生物宣布获得阿斯利康支付的6000 万美元付款，由2b 期研究中第一位患者接受给药所触发。

关于最新研究数据

研究显示，在临床前研究的9个月中，无不良反应且体重增加呈现剂量依赖性差异；

I期首次人体SAD/MAD试验在有禁食要求的环境中开展，包括14小时禁食窗口和平均每天1800卡路里的摄入量；

PK数据显示，该药物具有良好的耐受性，支持每日一次给药；

药物可随餐或不随餐服用，未观察到明显的食物效应；

在健康志愿者SAD试验中，50mg或以下的剂量耐受性良好；

在50mg的MAD T2D试验中，观察到患者血糖和体重的降低；4周后患者体重与基线相比降低5.8%，约为9.4斤。

关于AZD5004

作为一种口服 GLP-1 激动剂，AZD5004目前正在两项针对肥胖和 2 型糖尿病的 2b 期研究中进行评估，预计分别于 2025 年底和 2026 年初公布。

其中，IIb期VISTA旨在评估药物在减重方面的疗效；

IIb期SOLSTICE旨在评估药物在血糖控制上的效果；

此外，该药物有望通过与其它小分子药物联用，获得额外的心血管益处。

关于小分子GLP-1药物

GLP-1 已经成为全球减肥药研发的核心靶点。从研发趋势来看，在更便捷和更优效的需求下，长效化、多靶点和口服药物研发已经成为核心方向。

其中，长效化可以增强患者使用便捷度；多靶点/复方和药物联用则是从快速减重和增肌等需求出发。口服药物可以为患者提供更多使用选择。一旦小分子GLP-1 药物的安全性和疗效得到验证，其成本优势将对GLP-1 减肥药市场竞争形成冲击。

现有的GLP-1受体激动剂均为大分子多肽药物，但多肽本身存在稳定性差易被降解等原因，口服对于制剂优化要求高，生物利用度较低。目前新药研发角度来看，口服剂型改造的方式主要有两种。其一是诺和诺德的Rybelsus（口服司美格鲁肽），通过添加吸收促进剂SNAC，提高胃内局部pH 值，减少胃蛋白酶对多肽分子的降解，同时通过促进司美格鲁肽跨细胞转运来实现该分子的胃内吸收，提高口服给药的生物利用度。其二是围绕GLP-1 靶点筛选小分子减肥药物。相比于口服多肽制剂而言，小分子产品的工艺开发更简单，成本控制能力更强。

根据Insight 数据库，截至2024年6 月底，全球进入临床阶段的用于减重适应症的小分子GLP-1药物共17个。其中进展最快的是礼来的Orforglipron，已经进入临床III 期。中国药企在小分子GLP-1 领域布局较多，共有11家企业处于临床研发阶段。