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利用自身免疫系统对抗肿瘤的免疫疗法，已经在过去十年间极大地改写了癌症治疗的格局。不过，肿瘤免疫疗法也面临着一大难题，那就是相当一部分患者无法从中获益，或是很容易产生耐药性。而限制肿瘤免疫疗法的一个因素是，肿瘤免疫微环境（TIME）太过复杂了。TIME中的多种淋巴细胞、髓系细胞等免疫成分，都会对肿瘤免疫的疗效造成影响。
因此，为了实现更高效的免疫治疗，理想情况下需要充分利用TIME中的多种免疫细胞，协调免疫系统来对抗肿瘤。不过，如果只是简单地联合使用不同药物，不仅可能伴随着毒性风险，而且这些药物往往是各自为战，无法产生1+1＞2的协同作用。另一方面，已有的双/多特异性抗体能以更高的特异性、更低的毒性对抗肿瘤，但这类分子能针对的免疫细胞类型往往比较单一，并且不支持高度模块化。
有没有办法像搭积木一样，可以按需组装具有不同功能的元件，实现模块化的协同抗肿瘤作用？
在今日《细胞》期刊发表的最新研究论文中，北京大学陈鹏教授领衔的团队取得了重要突破。 基于生物正交反应的策略，研究团队构建了多模块的可编程平台——生物正交偶联臂（T-Linker），其可以将多种治疗性小分子或生物分子整合为多模块的生物正交嵌合体（Multi-TAC）。在体外细胞以及动物模型实验中，Multi-TAC对多种实体瘤都取得了出色的疗效。 陈鹏教授与北京大学席建忠教授、中国医学科学院肿瘤医院康晓征教授、南京大学李颜教授、北京大学第三医院林坚研究员 为论文共同通讯作者。
▲研究示意图（图片来源：参考资料[1]）
2022年，Carolyn Bertozzi教授、Morten Meldal教授和Barry Sharpless教授因开拓了点击化学与生物正交化学获得 诺贝尔化学奖，也让生物正交为大众所熟知 。 简单来说，生物正交反应使得科学家们可以在活体细胞内通过化学反应标记、操控生物分子，并且不会干扰原有的生物化学过程。
而在最新研究中，为了实现治疗目标，研究团队首先经过一系列测试，找到了3种高效、可以相互正交的化学材料，搭建成了三重相互正交的支架，也就是T-Linker。T-Linker具有高度可编程性和生物相容性，它有3个像手臂一样伸展出的正交偶联臂，可以分别与不同的治疗模块“牵手”，将这些模块整合为一个系统。
有了支架，下一步自然是设计支架可以结合的载荷，也就是用于肿瘤免疫的治疗模块。
在TIME中，淋巴细胞（例如多种T细胞、NK细胞，即自然杀伤细胞）和髓系细胞（树突状细胞、巨噬细胞和单核细胞）是两类对于肿瘤免疫至关重要的免疫细胞亚群。为了利用这些细胞协同对抗癌症，研究团队分别设计了3种募集淋巴细胞的模块，以及3种募集髓系细胞的治疗模块。
▲T-Linker能够同时募集TIME的不同成分，将不同治疗模块整合为Multi-TAC（图片来源：参考资料[1]）
具体来说，3个淋巴细胞募集模块包括：（1）募集T细胞的抗CD3纳米抗体、（2）募集NK细胞的抗CD16和抗NKG2D纳米抗体，以及（3）激活抗原特异性T细胞的抗原肽——巨细胞病毒。
而用于髓系细胞募集的治疗模块包括：（1）募集树突状细胞的抗PDL1和抗CLEC9A纳米抗体、（2）激活髓系细胞的Toll样受体和STING激动剂、（3）髓系抑制性细胞的抑制剂——STAT3反义寡核苷酸（ASO）。
除了针对两类免疫细胞的模块，研究团队还设计了两个靶向肿瘤的模块，分别是抗EGFR纳米抗体和抗HER2亲和体。
这时，研究团队就可以让3个不同的治疗模块与T-linker的3条“长臂”成功牵手，以可编程的方式成功构建出一系列Multi-TAC。
▲研究团队设计的一系列Multi-TAC（图片来源：参考资料[1]）
例如，如果T-Linker的3个偶联臂分别连接肿瘤靶向模块（抗 EGFR）、T细胞募集模块（抗CD3）和树突状细胞募集模块（抗PDL1或抗CLEC9A），就可以整合这些模块的功能，分别构建出EGFR-CD3-PDL1和EGFR-CD3-CLEC9A。这两款Multi-TAC可以将T细胞、树突状细胞募集至肿瘤细胞，并发挥协同抗肿瘤作用。而如果用NK细胞募集模块（抗CD16 或抗NKG2D）取代前面的树突状细胞募集模块，就能设计出利用T细胞和NK细胞的EGFR-CD3-CD16或EGFR-CD3-NKG2D。
更进一步，通过结合肿瘤靶向模块（抗HER2）、抗CD3和髓系激动剂，形成的Multi-TAC在激活髓系细胞的同时，可以将T细胞与肿瘤结合。
此外，将抗EGFR、抗CD3分别与上面提到的其余几个模块——髓系细胞激活模块、STAT3 ASO或是巨细胞病毒整合在一起，也能各自构建出功能不同的Multi-TAC，证实了该策略的通用性。
到这里，通过T-Linker整合不同的治疗模块（包括肿瘤靶向模块、免疫细胞募集因子或刺激因子），研究团队建立了多模块可编程平台，设计出了多种Multi-TAC。
接下来，研究团队以其中一款Multi-TAC——同时募集T细胞和树突状细胞并靶向肿瘤的EGFR-CD3-PDL1为例，在一系列小鼠模型和体外细胞实验中检验了其抗肿瘤功能。
首先在体外细胞培养实验中，EGFR-CD3-PDL1成功诱导T细胞免疫，增加了T细胞、分泌炎症因子并直接杀死肿瘤。与3组双特异性嵌合体（分别是EGFR-CD3、PDL1-CD3和EGFR-PDL1）相比，EGFR-CD3-PDL1的药物有效浓度提升了1~4个数量级，激活树突状细胞的效率也远高于双特异性嵌合体。
接下来，研究团队分别在3种小鼠模型中检验了EGFR-CD3-PDL1的抗肿瘤功效。实验表明，Multi-TAC具有良好的肿瘤渗透性，促进了肿瘤内T细胞和树突状细胞的抗肿瘤免疫，在小鼠体内产生了全身性的肿瘤特异性免疫反应。与双特异性嵌合体相比，使用EGFR-CD3-PDL1治疗的小鼠肿瘤体积也明显更小。
▲在外周血单核细胞人源化小鼠模型中，使用EGFR-CD3-PDL1治疗的小鼠肿瘤体积更小（图片来源：参考资料[1]）
在随后的患者来源肿瘤模型实验中，EGFR-CD3-PDL1更有效地增加了促进T细胞活化、促进树突状细胞成熟的细胞因子，从而更加高效地清除肿瘤。
在对包含了来自非小细胞肺癌、卵巢癌、膀胱癌、结直肠癌、子宫内膜癌和肉瘤这6种肿瘤的44个临床样本的检验中，EGFR-CD3-PDL1抑制肿瘤生长的总体有效率为75%，其中对16例非小细胞肺癌样本的有效率达到87%，证实了Multi-TAC的高效力和广泛应用前景。
研究指出，由于Multi-TAC技术的高度模块化，通过替换肿瘤靶向模块，这项技术将直接扩展至更多癌症类型的治疗。
在肿瘤靶向治疗之外，Multi-TAC平台还具有生产其他类型多特异性药物的潜力，包括抗体偶联药物（ADC）、蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）、溶酶体靶向嵌合体（LYTAC）等近年来备受关注的新分子类型。凭借着高度模块化和可编程的支架，Multi-TAC提供的3条“长臂”能够提高性能或添加新功能，根据各种需求进行扩展，有望成为具有广泛、通用应用前景的药物设计平台。
参考资料：
[1] Lin et al., Multimodal targeting chimeras enable integrated immunotherapy leveraging tumor-immune microenvironment. Cell (2024) DOI: 10.1016/j.cell.2024.10.016
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