▎药明康德内容团队编辑
明天（11月14日）是世界糖尿病日，今年的主题是“糖尿病与幸福感”。
数据显示，全球范围内糖尿病发病率在持续增长。2021年全球成年糖尿病患者达到5.37亿，超过90%是2型糖尿病，相比2019年增加7400万。在中国，2021年糖尿病患者已达1.4亿，约7283万名（51.7%）患者尚未被确诊治疗。
近年来，新型降糖疗法接连问世、发展迅速，但胰岛素在糖尿病治疗中的作用和地位仍不可取代。胰岛素依然是1型糖尿病患者赖以生存的治疗手段，也是2型糖尿病患者（尤其是病程较长的患者）控制血糖、减少并发症风险的有效手段。
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《中国2型糖尿病防治指南（2020年版）》指出，对于1型糖尿病患者，需要依赖胰岛素维持生命，也必须使用胰岛素控制血糖，并降低糖尿病并发症的风险。对于2型糖尿病患者，虽然不需要胰岛素维持生命，但当口服降糖药效果不佳或存在口服禁忌时，仍然需要使用胰岛素来控制血糖，并减少相应并发症的发生风险。在某些时候，尤其是在病程较长时，胰岛素治疗可能是主要的，甚至是必须的控糖措施。
中国《国家基层糖尿病防治管理指南（2022）》指出，2型糖尿病患者经过生活方式和口服降糖药联合治疗3个月，若血糖仍未达到控制目标，应及时起始胰岛素治疗。2型糖尿病患者的胰岛素起始治疗可以采用每日1～2次胰岛素皮下注射，每日1次胰岛素治疗者往往需要联合应用口服降糖药。对于HbA1c≥9.0%或空腹血糖≥11.1 mmol/L、同时伴明显高血糖症状的新诊断2型糖尿病患者，可考虑短期（2周～3个月）胰岛素强化治疗或及时转诊。
对于多数需要用胰岛素治疗的糖尿病患者来说，往往要在长达几十年的时间里坚持每天注射至少1次，多则可能2-4次，部分患者可能还需结合口服药物，这意味着复杂的治疗策略和自我血糖管理。因此，长效胰岛素对于糖尿病患者而言具有重要意义，可以提高治疗接受度、避免遗漏注射，从而更好地长期控制血糖。
好消息是，目前已经有新型的胰岛素周制剂问世，比如今年（6月18日）在中国获批的新药依柯胰岛素注射液（insulin icodec injection，商品名：诺和期），就是一次注射后药效可维持一周的超长效胰岛素，属于新型基础胰岛素类似物。科学家通过修饰胰岛素分子，让它可与白蛋白牢固、可逆地结合，在血液循环中形成“存储库”，随后缓慢而持续稳定地释放胰岛素，在人体内的半衰期长达196小时，降糖作用在一周给药间隔内分布均匀，从而满足患者一整周的基础胰岛素需求。由于采取了浓缩配方，依柯胰岛素一次注射剂量相当于一周内每天注射甘精胰岛素U100。
“打一针管一周”和每天都要打针的胰岛素相比，效果如何？
依柯胰岛素的一系列核心临床试验代号为“ONWARDS”。此前ONWARDS 1试验已经证明，在未接受过胰岛素治疗的成人2型糖尿病的患者中，与非胰岛素类降糖药物联用的基础上，它在第52周时降低糖化血红蛋白（HbA1c，长期血糖控制的生物标志物）方面堪比甘精胰岛素，且安全可耐受。
近期，ONWARDS 1试验的探索性分析又有新发现，结果发布在了《柳叶刀-糖尿病与内分泌学》（The Lancet Diabetes & Endocrinology）上。试验结果显示，在与非胰岛素类降糖药物联用的基础上，依柯胰岛素和甘精胰岛素U100均具有较好的疗效和安全性，同时依柯胰岛素24小时内葡萄糖在目标范围内占比（也就是“葡萄糖目标范围内时间”，血糖监测的指标之一）更高，且未增加低血糖的发作持续时间。
这项3期ONWARDS 1试验纳入了之前未接受过胰岛素治疗、试验开始前HbA1c为7%~11%的血糖控制不佳成年2型糖尿病患者984例，患者以1：1的比例被随机分配接受每周一次的依柯胰岛素或每日一次的甘精胰岛素U100。
这项研究关注了入组患者的以下血糖监测参数：
葡萄糖目标范围内时间（TIR）：指24小时内葡萄糖在目标范围内（3.9~10.0 mmol/L）的时间或其所占百分比；
葡萄糖高于目标范围时间（TAR）：指24小时内葡萄糖高于目标范围（＞10.0 mmol/L）的时间占比，用于评估患者高血糖情况；
葡萄糖低于目标范围时间（TBR）：指24小时内葡萄糖低于目标范围（＜3.9 mmol/L）的时间占比，用于评估患者低血糖情况；
葡萄糖严格范围内时间（TITR）：指24小时内葡萄糖在严格范围内（3.9~7.8 mmol/L）的时间；
持续葡萄糖监测衍生的低血糖发作持续时间：指葡萄糖＜3.9 mmol/L，持续超过15分钟。
2019年《葡萄糖目标范围内时间国际共识》推荐，对于大多数1型以及2型糖尿病患者，三大血糖监测指标的目标范围是TIR>70%，TAR<25%，TBR<4%。
研究显示，治疗第0~4周时，两组患者血糖变异系数均低于目标变异系数的上限（≤36%），表明患者体内血糖浓度较为平稳。
在试验中期（第22~26周）、主要研究阶段结束（第48~52周）和扩展阶段结束（第74~78周）三个阶段：
依柯胰岛素组的TIR平均百分比和TITR平均百分比均高于甘精胰岛素U100组。依柯胰岛素组的TIR平均百分比均超过推荐目标TIR（＞70%）。也就是说，使用依柯胰岛素治疗的参与者，有70%以上的时间血糖都是达标的（控制在目标范围内），控糖效果优于甘精胰岛素U100。
依柯胰岛素组的TAR平均百分比显著低于甘精胰岛素U100组，也就是说，依柯胰岛素组患者出现高血糖的时间更少。
三个阶段的TBR平均百分比方面，依柯胰岛素组和甘精胰岛素U100组分别为≤1.2%和≤0.9%。也就是说，这三个阶段依柯胰岛素组患者出现低血糖的时间虽然略多一些，但已明显低于目标范围（4%），接近老年/高风险患者的目标范围（＜1%）。
在主要研究阶段结束和扩展阶段结束时，依柯胰岛素组患者出现低血糖时间更短。
此外，三个阶段中，依柯胰岛素组达到复合目标的概率显著高于甘精胰岛素U100组。
随访期间（第78~83周），两组患者在TIR、TITR、TAR、TBR平均百分比方面不存在显著差异。整个研究过程中，整体低血糖中位发作持续时间为≤35分钟，两组发作持续时间相似。
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此前的ONWARDS 3试验也值得一提，试验中纳入了145例中国2型糖尿病患者，2023年12月公布了这部分中国患者的数据——ONWARDS 3研究事后分析显示：在与非胰岛素类降糖药物联用的基础上，依柯胰岛素降低HbA1c的能力与德谷胰岛素几乎相当。
需要提醒的是，以上研究中的治疗组患者并没有停用平时在用的非胰岛素类降糖药（包括口服降糖药），而是在此前治疗方案的基础上加用了依柯胰岛素。所以试验中，很多患者仍然需要每天吃口服降糖药，只是做到了“每周打一针+天天吃药，不再需要天天打针”，但还没有真正做到“只需每周打一针、不用天天打针吃药”。
另外，这款新药的说明书中也提到：在2型糖尿病患者中，本品可单独使用，或与口服降糖药物、胰高糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂、餐时胰岛素联合使用。当这款药物联合磺脲类药物治疗时，可考虑停用磺脲类药物或减少磺脲类药物的剂量。
根据前面的试验结果来看，联合用药可能仍然是主流，医生可能只对部分患者采取单独用药的策略。但相信随着医药研究的进步，或许今后真的能实现“糖尿病患者都不用天天打针吃药”。
胰岛素的百年发展史
尽管人类对糖尿病知之已久，但在100多年以前，糖尿病并没有有效的治疗药物，只能通过“饥饿疗法”（禁食和热量限制饮食）尽可能改善症状、延缓死亡，但也会带来其他危害。在当时，糖尿病患儿通常在确诊1年内死亡，成年患者中5%在2年内死亡，仅剩下不到20%的患者能存活超过10年。
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但从1921年开始，胰岛素的发现迎来了糖尿病治疗的新纪元，在此后的100多年里，糖尿病的治疗取得了令世人瞩目的成绩，一方面，新型口服降糖药层出不穷，药物选择开始逐渐多样化；另一方面，胰岛素也在发展创新，从动物源性胰岛素到人胰岛素，再到胰岛素类似物，其有效性、安全性和便利性不断提升。
1. 动物源性胰岛素
1921年，加拿大医生弗雷德里克·班廷（Frederick Banting）从狗的胰腺中成功获取了胰岛素提取物；1922年，他首次将提取的胰岛素用于人类糖尿病患者的治疗，一名14岁的糖尿病患者在接受胰岛素治疗10多天后，血糖降到了正常水平，尿糖以及尿酮体消失，患者也因此变得更加愉悦并更有活力，从此改变了糖尿病无药可治的局面。弗雷德里克·班廷也因为发现了胰岛素而获得1923年的诺贝尔生理学或医学奖，也是从这一年起，胰岛素开始了大规模生产。
但此时引入临床的胰岛素为短效制剂，需要1日多次注射，患者依从性较差。为了延长胰岛素的作用时间，科学家们进行了多种尝试，发现胰岛素与锌离子和（或）鱼精蛋白等高碱性蛋白质结合，可以延缓胰岛素吸收进入血液，从而延长胰岛素的作用时间。
1946年，中性鱼精蛋白胰岛素问世，与当时可以使用的常规胰岛素制剂相比，中性鱼精蛋白胰岛素起效较慢，作用时间较长，可持续12~18小时。但其作用时间仍然不够长，不能模仿人体生理胰岛素分泌，而且生物利用度差异性很大，低血糖风险较高。
20世纪50-70年代，科学家通过研究胰岛素的纯化技术与人工合成，解决了动物源性胰岛素免疫原性（易出现过敏反应和注射部位脂肪萎缩）和产量低的问题。1965年，中国科学家首次实现了结晶牛胰岛素的人工全合成。
2. 人胰岛素
20世纪60-70年代，科学家明确了人胰岛素的氨基酸序列、并利用基因工程技术合成了首个与人胰岛素序列完全相同的胰岛素产品。1982年，首个重组人胰岛素产品人胰岛素注射液（商品名：Humulin，优泌林）在美国获批上市。重组胰岛素纯度更高，大大减少了胰岛素注射引起的过敏和脂肪萎缩，并且具有更好的工业化生产潜能。
随着血糖监测技术的发展，人们逐渐认识到，需要长效胰岛素才能达到更好的餐间血糖控制（基础胰岛素）；而在进餐时则需要使用起效迅速且作用短暂的胰岛素（餐时胰岛素）。20世纪80年代，科学家们开始着手开发基础胰岛素，以模拟生理性基础胰岛素分泌。人胰岛素类产品的发展进一步改善了糖尿病患者的治疗。
但人胰岛素也有许多局限性，比如常规人胰岛素起效较缓慢，需要在餐前30~45分钟注射，不能模拟正常的餐时胰岛素分泌模式；人胰岛素与前面提到的中性鱼精蛋白胰岛素在不同注射部位的吸收速率存在差异等。
科学家们开始思考，如何才能获得真正模拟基础胰岛素生理性分泌、平稳无峰的胰岛素。
3. 胰岛素类似物
20世纪90年代，科学家利用基因工程和重组DNA技术改变人胰岛素分子的氨基酸结构，使作用时间、峰值和持续时间改变，同时保持胰岛素分子的生物学特性和稳定性，由此获得了胰岛素类似物。胰岛素类似物的问世是胰岛素研发史上的又一个里程碑，为糖尿病患者提供了更接近生理性胰岛素作用模式的治疗手段。
（1） 速效胰岛素（餐时胰岛素）
1996年，首个胰岛素类似物——赖脯胰岛素（商品名：Humalog，优泌乐）在美国获批上市。随后，与赖脯胰岛素同属速效胰岛素的门冬胰岛素、谷赖胰岛素又于1999年和2004年相继获批。
所有速效胰岛素都是在人胰岛素基础上替换了1或2个氨基酸而获得。与常规人胰岛素相比，胰岛素类似物起效更快、作用持续时间更短，更适合在进餐时服用。
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（2）双时相预混胰岛素类似物
目前，赖脯胰岛素和门冬胰岛素都有相应的双时相预混制剂被应用于临床。双时相预混胰岛素类似物可以同时具有短效和长效胰岛素的作用，能减少注射次数，简化治疗方案，但由于各成分的剂量不能单独调整，该类胰岛素更适合那些食物摄入量和用餐时间较为固定的患者。
（3）基础胰岛素类似物
2000年，首个长效胰岛素类似物甘精胰岛素U100获批应用于临床，成功填补了“理想基础胰岛素”的空白，具有里程碑意义。
甘精胰岛素作用时间可持续24小时，平稳无峰，可更好地模拟生理性胰岛素分泌，其临床疗效和安全性在长期临床研究中得到了充分验证，是目前常用的基础胰岛素。2005年，另一种长效胰岛素类似物地特胰岛素获批上市，其通过与外周血白蛋白可逆性结合而延长作用时间。
总体而言，长效胰岛素类似物浓度-时间曲线更平滑，作用持续时间延长，在模拟内源性基础胰岛素分泌方面优于中效胰岛素（如中性鱼精蛋白胰岛素）。
（4）新型胰岛素类似物
为了得到与生理性胰岛素分泌更接近、作用更快的胰岛素，科学家们在速效胰岛素类似物基础上研发出了超速效胰岛素类似物。在2017年和2020年，超速效门冬胰岛素和超速效赖脯胰岛素先后在欧盟、美国上市。超速效胰岛素可以在餐前甚至餐中给药，给药时间更为灵活。
为了寻找更理想的长效基础胰岛素，2015年，2种长效胰岛素类似物——甘精胰岛素U300和德谷胰岛素相继问世。甘精胰岛素U300是在甘精胰岛素U100基础上研发而成的新型长效基础胰岛素类似物，但作用更平稳持久，作用时间可持续36小时，因而有助于实现更平稳的血糖控制，以及更低的低血糖风险。
近年来，还有更多创新胰岛素制剂得到研发。除了开头提到已获批的依柯胰岛素，还有一些胰岛素周制剂（如efsitora alfa）也在临床试验中显示出良好的疗效和安全性，有望在不远的将来被用于临床。
（5）其他胰岛素的发展
临床上会采用餐时胰岛素和基础胰岛素混合给药（即双胰岛素）的方式控制血糖和餐后血糖，目前上市的双胰岛素类似物有德谷门冬双胰岛素。
此外，基础胰岛素与胰高血糖素样肽1受体激动剂（GLP-1RA）的复方制剂也已获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，比如甘精胰岛素/利司那肽复方制剂和德谷胰岛素/利拉鲁肽复方制剂。这类复发制剂的优势在于，基础胰岛素和GLP-1RA可协同改善血糖控制，减少2种药物成分常见的不良反应，如低血糖、体重增加和胃肠道反应等，还可以简化给药方案，提高患者治疗的依从性。
另外，胰岛素吸入剂、口服制剂及透皮贴片等胰岛素非注射剂型也取得不少进展。目前，已有吸入型胰岛素在美国上市；口服胰岛素在3期试验中显示出良好的降糖效果和安全性特征；胰岛素透皮贴片的疗效也已在动物模型中得到证实。
自2004年10月以来，获中国国家药品监督管理局（NMPA）批准的胰岛素相关药物如下：
注：本表由健康榨知机制作，数据截至2024年11月12日。如有遗漏，欢迎补充。
（T2DM：2型糖尿病）
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参考资料
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