导读
近日，美国乔治敦大学/密歇根州立大学Timothy H. Warren与北德克萨斯大学Thomas R. Cundari团队报道了一种铜(I)催化C(sp3)-H底物（R-H）与芳甲基酮（ArC(O)Me）的α-乙酰化反应，合成了一系列α-烷基酮（ArC(O)CH2R）。其中，该反应使用tBuOOtBu作为氧化剂。其次，由于使用烷基自由基R• ，该方法能够合成α-位阻较大的产物，避免了烯醇盐和烷基亲电试剂进行传统烷基化反应中的竞争性消除。DFT研究表明，在烯醇化铜(II)的竞争性二聚化反应中，烯醇化铜(II) [CuII](CH2C(O)Ar)捕获烷基自由基R•生成R-CH2C(O)Ar，从而获得1,4-二酮ArC(O)CH2CH2C(O)Ar。文章链接DOI：10.1002/anie.202418692。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
正文
α-碳上含有多个取代基的酮是一类重要的化合物，广泛存在于各类天然产物和生物活性化合物中。同时，取代酮还可参与烯烃化、立体选择性1,2-加成和烯醇化反应。虽然烯醇化物与亲电试剂（如烷基卤等）的化学计量α-烷基化是一种常见的方法，但与受阻亲电试剂的消除、Aldol缩合甚至O-烷基化等竞争性副反应可能会导致一系列副产物。目前，化学家们还使用许多非均相和均相催化剂对酮与醇的α-烷基化进行了广泛的研究。该方法采用借氢过程，其中将醇转化为醛，并与相应的酮偶联，从而得到烷基化产物。另一方面，过渡金属催化过程可以通过金属烯醇化物中间体进行，通过钯与位阻大的单齿配体体系，可将芳基卤化物偶联成酮（Scheme 1a）。或者，使用双官能团化的催化剂将酮与烯烃进行氧化偶联，该催化剂可同时活化酮和烯烃的-C-H键（Scheme 1b）。无过渡金属路线可以在底物R-H的氧化条件下将肉桂酸转化为烷基取代的苯乙酮ArC(O)CH2-R。然而，过渡金属烯醇化物中间体具有不稳定性。将预先形成的烯醇化物与铜(II)盐的加成是烯醇化物进行C-C偶联制备1,4-二酮的一种成熟方法（Scheme 1c）。此外，直接使用具有sp3 C-H键的底物构建C-C键，是酮进行-官能团化的一条有吸引力的途径。在FeCl2和tBuOOtBu条件下，PhCH2Ph经C-H官能团化后生成相应的C-C交叉偶联产物（Scheme 1d）。2008年，Powell课题组发现，在Cu(ClO4)2/tBuOOBz/邻菲咯啉配体条件下，1,3-二酮也可进行C-H官能团化反应（Scheme 1e）。近日，美国乔治敦大学/密歇根州立大学Timothy H. Warren与北德克萨斯大学Thomas R. Cundari团队报道了一种铜(I)催化C(sp3)-H底物（R-H）与芳甲基酮（ArC(O)Me）的α-乙酰化反应，合成了一系列α-烷基酮（ArC(O)CH2R）（Scheme 1f）。欢迎下载化学加APP到手机桌面，合成化学产业资源聚合服务平台。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
首先，作者提出了一种合理自由基接力的反应过程（Scheme 2）。首先，tBuOOtBu与[Cl2N]Cu迅速反应，生成[CuII]-OtBu和叔丁氧基自由基（Scheme 2a）。其次，叔丁氧基自由基通过攫取氢原子与底物R-H中的sp3 C-H键反应，生成碳自由基R•（Scheme 2b）。由于末端乙炔发生了简单的酸碱交换，[CuII]-OtBu和酮之间的反应可形成[CuII]-烯醇化物，能够有效地捕获有机自由基R•，从而构建新的C-C键。
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其次，作者以乙基苯1a与苯乙酮2a作为模型底物，进行了相关反应条件的筛选（Table 1）。当以[Cl2NN]Cu（5 mol %）作为催化剂，tBuOOtBu（2.0 equiv）作为氧化剂，在PhCl溶剂中室温反应16 h，可以73%的收率得到α-烷基酮产物3a。
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在获得上述最佳反应条件后，作者对sp3 C-H底物范围进行了扩展（Table 2）。首先，具有苄基sp3 C-H键的底物（1a-1h），均可顺利反应，收率为48-91%。杂芳基C-H底物（1i和1j），也与体系兼容，收率为41-68%。四甲基乙烯（1k），也是合适的底物，收率为26%。然而，环己烷底物，反应效率较低。其次，除苯乙酮外，苯丙酮也可与几种苄基和烯丙基R-H底物（1l-1p）进行反应，收率为35-66%。同时，对于2°苄基底物（1l，1n，1o），则生成非对映异构体混合物，dr为1:1。值得注意的是，4-乙基甲苯（1o）在2°苄基位进行选择性官能团化。然而，N-杂芳族底物（如8-甲基喹啉或乙基吡嗪），导致了意想不到的α-醚化产物PhC(O)CH(OtBu)Me。
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紧接着，作者对酮的底物范围进行了扩展（Table 3）。首先，2-Me、4-OMe、4-Cl、4-CN取代的苯乙酮（2c、2e、2f和2h）、萘乙酮（2b）与2-酰基呋喃（2d），均可顺利进行反应，收率为46-83%。3-酰基吡啶，反应效率较低，收率为22%。其次，二氯苯乙酮（2i，收率为52%）和五氟苯乙酮（2j，收率为64%），也是合适的底物。然而，三甲基苯乙酮（2k）仅获得痕量的产物。此外，简单的丙酮（2l）也与乙苯进行C-H官能团化反应，可以41%的收率获得相应的产物。值得注意的是，对于某些底物，需增加反应的温度，可使反应的收率进一步提高。
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随后，作者发现，苯乙酮还可与具有3°C-H键的C-H底物反应，实现了季碳中心的构建（Table 4）。研究表明，异丙苯（cumene）、仲丁基苯（sec-butylbenzene）、甲基(异丙基)苯（cymene）和2-异丙基萘均可与苯乙酮进行有效的偶联，获得具有季碳中心的产物5a-5d，收率为51-76%。然而，环己基苯与苯乙酮的偶联效率较低（5e，收率为28%），这可能是由于涉及环己基C-H键的竞争性副反应导致。
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基于前期铜β-二亚胺盐的自由基接力催化，作者认为烯醇化铜(II) [Cl2NN]Cu(CH2C(O)Ph)（6）是一个关键中间体（Scheme 3）。通过对烯醇化铜(II)形成与反应性的计算研究发现，[CuII]-OtBu和CH2C(O)Ph之间的酸碱交换形成烯醇化铜(II) [CuII](CH2C(O)Ph)的Keq可能很小，而烯醇化铜(II)的双分子偶联速率很快。同时，[CuII]-OtBu与PhC(O)CH3之间的反应，在298 K下产生最稳定的烯醇化铜(II) [CuII](k1-CH2C(O)Ph)。
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总结
美国乔治敦大学/密歇根州立大学Timothy H. Warren与北德克萨斯大学Thomas R. Cundari团队开发了一种新型的分子间铜催化的sp3 C-H α-乙酰化反应，通过铜催化的苄基和烯丙基底物与苯乙酮的C-H官能团化，实现了C-C键的构建。这种方法以易于获得的sp3 C-H底物和烷基芳基酮以及丙酮为特征，提供了一种互补的催化Csp3−Csp3断裂策略，可用于重要小分子砌块的制备。
文献详情：
Copper-Catalyzed C(sp 3 )-H α -Acetylation: Generation of Quaternary Centers .
Otome E Okoromoba, Ting-An Chen, Eun Sil Jang, Claire L McMullin, Thomas R Cundari*, Timothy H. Warren*.
Angew. Chem. Int. Ed.2024
https://doi.org/10.1002/anie.202418692
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