关键词
制药、某些水性基质非无菌化学药品、非无菌化学药品及原辅料不可接受微生物、非无菌冻干制剂、冻干粉微生物超标、洋葱伯克霍尔德菌、皮氏罗尔斯顿菌、生物膜、奥克泰士不止专注消毒、灌装设备、水性基质非无菌化学药品、空间灭菌、物表消毒
一、摘要
在制药行业中，非无菌冻干制剂的灌装过程至关重要，它直接关系到产品的质量和患者的安全。然而，在实际生产过程中，微生物超标问题时有发生，特别是像洋葱伯克霍尔德菌（BCC）、皮氏罗尔斯顿菌等不可接受微生物的出现，给制药企业带来了极大的挑战。这些微生物的滋生往往与生物膜的附着有关，而现有常规消毒方法往往难以彻底杀灭。
二、制药非无菌冻干制剂灌装微生物超标现状
（一）行业数据统计
据相关行业报告显示，近年来制药非无菌冻干制剂微生物超标问题呈现一定的上升趋势。在抽样检测中产品存在微生物超标情况，其中洋葱伯克霍尔德菌和皮氏罗尔斯顿菌等特殊微生物的检出率也在逐渐增加。这些数据表明微生物污染已经成为制药行业不容忽视的质量风险点。
（二）监管压力与企业困境
药品监管部门对药品质量的要求日益严格，对于微生物超标问题的处罚力度也在加大。制药企业一方面面临着巨大的质量控制压力，另一方面又需要在不影响生产效率和成本控制的前提下解决微生物超标问题，这对企业来说是一个巨大的挑战。
（三）水性基质非无菌化学药品中的微生物风险
水性基质为微生物的生长提供了良好的环境。在非无菌化学药品中，这种基质就像一个温床，容易滋生各种细菌。尤其是在冻干粉灌装过程中，微生物一旦超标，会在冻干过程中存活下来，进而影响药品的质量。BCC 菌群作为其中的顽固问题，更是增加了这种风险。
三、冻干粉剂灌装微生物超标形成原因分析
（一）生物膜附着问题
- 生物膜的形成机制
生物膜是微生物在物体表面聚集并分泌胞外聚合物形成的复杂结构。对于制药灌装设备、管道等表面，微生物在适宜的条件下，如存在一定的营养物质、合适的温度和湿度，会附着并开始形成生物膜。以洋葱伯克霍尔德菌为例，它能够分泌多种粘性物质，有助于其在设备表面的黏附。 - 生物膜对微生物的保护作用
生物膜中的胞外聚合物可以形成一种物理屏障，阻碍消毒剂和抗生素等杀菌物质与微生物的接触。同时，生物膜内的微生物还可以通过群体感应等机制协调它们的行为，提高对不利环境的抵抗力。这就导致了常规消毒方法无法彻底杀灭生物膜内的微生物，从而造成微生物超标问题在灌装环节的持续存在。
（二）环境因素
- 空气微生物污染
灌装车间的空气如果未经有效过滤和净化，其中携带的微生物可能会沉降到灌装设备和制剂上。空气中的洋葱伯克霍尔德菌和皮氏罗尔斯顿菌等微生物可能来自于外界环境，如通风系统引入、人员进出带入等。 - 湿度和温度的影响
适宜的湿度和温度条件有利于微生物的生长繁殖。在冻干制剂灌装过程中，如果车间的温湿度控制不当，例如湿度偏高，会为微生物的滋生创造良好的环境，增加微生物超标的风险。
（三）人员操作因素
- 卫生意识不足
操作人员如果没有严格遵守卫生操作规程，如未正确穿戴洁净服、未进行手部消毒等，可能会将微生物带入灌装区域。此外，在设备维护和清洁过程中，如果操作人员操作不当，也可能导致微生物在设备表面残留和传播。 - 培训不到位
缺乏足够的培训使得操作人员不了解微生物污染的危害和预防措施，不能正确执行生产流程中的消毒、清洁等环节，从而增加了微生物污染的可能性。
四、洋葱伯克霍尔德菌和皮氏罗尔斯顿菌的危害
（一）对药品质量的影响
- 活性成分破坏
这些微生物在冻干制剂中生长繁殖可能会代谢产生一些酶类或酸性物质，从而破坏药品的活性成分。例如，它们可能会分解药物中的某些化学键，导致药物疗效降低甚至失效。 - 外观和物理性质改变
微生物的大量繁殖可能会使冻干制剂出现变色、结块等现象，影响药品的外观和物理稳定性。这不仅会降低药品的品质，还可能导致患者对药品质量产生怀疑。
（二）对患者健康的潜在威胁
- 感染风险
洋葱伯克霍尔德菌和皮氏罗尔斯顿菌是条件致病菌，对于免疫力低下的患者，如长期使用免疫抑制剂、患有慢性疾病的患者，使用被这些微生物污染的冻干制剂可能会引发严重的感染。感染可能涉及肺部、血液、泌尿系统等多个部位，给患者带来极大的痛苦和健康风险。 - 治疗困难
这些微生物对多种抗生素具有天然的耐药性，一旦引发感染，治疗过程会非常复杂和困难，可能需要使用特殊的抗生素组合，且治疗周期长、费用高，同时患者的预后也可能较差。
五、BCC 菌株的特性与难杀灭原因
（一）BCC 菌株的基本特性
BCC 是一类在土壤、水中普遍存在的革兰阴性杆菌。它们在自然环境中具有一定的生存能力，能够适应多种环境条件。从微生物学角度来看，其细胞结构和代谢方式决定了它们在特定环境下的生长和繁殖特点。
（二）BCC 菌株难以杀灭的原因
生物膜的形成
- 生物膜的构成与形成机制
BCC 菌株中的洋葱伯克霍尔德菌极容易形成生物膜。生物膜是微生物分泌的胞外组织，是一种黏性凝胶类物质，主要由多糖、蛋白质、核酸等成分组成。在合适的条件下，BCC 菌株会附着在设备表面，开始分泌这些胞外物质，逐渐形成生物膜。 - 生物膜对 BCC 菌株的保护作用
生物膜就像一座坚固的堡垒，将微生物包裹在其中。它能够保护微生物免受外界消杀方式的危害，例如，消毒剂很难穿透生物膜接触到内部的微生物。同时，生物膜还能为微生物生长繁殖提供营养，使得 BCC 菌株在其中能够持续生存和繁殖。
（三）传统消毒方式的局限性
化学消毒剂的问题
1.杀菌不彻底
传统的化学消毒剂如乙醇、次氯酸钠等，虽然能够在一定程度上杀灭游离的微生物，但对于生物膜内的微生物效果不佳。它们难以穿透生物膜的胞外聚合物层，无法接触到生物膜内的微生物，从而导致微生物残留。
2.耐药性产生
长期使用单一的化学消毒剂可能会导致微生物产生耐药性。微生物在与消毒剂长期接触的过程中，会通过基因变异等方式适应消毒剂的作用，降低消毒剂的杀菌效果。这种耐药性问题不仅会使微生物超标问题更加难以解决，还可能会使微生物对其他相关杀菌物质也产生交叉耐药性。
物理消毒方法的不足
- 紫外线消毒
紫外线消毒在空气和物体表面消毒中有一定的应用，但它存在照射死角问题。在灌装设备的复杂结构内部、管道的弯曲部位等，紫外线无法有效照射到，使得这些部位的微生物无法被彻底杀灭。而且紫外线对生物膜内的微生物的杀灭效果也有限。 - 高温消毒
对于一些不耐高温的灌装设备和冻干制剂成分，高温消毒方法并不适用。此外，高温消毒只能在短时间内对表面微生物有杀灭作用，对于隐藏在生物膜内的微生物，高温可能无法完全破坏其生存环境。
六、纯化水系统生物膜与 BCC 菌群的关系
（一）纯化水系统中的生物膜问题
纯化水系统是药品生产中的关键环节，但也是生物膜容易滋生的地方。在纯化水系统中，生物膜的形成会导致水质下降，同时也为 BCC 菌群的生长提供了理想的环境。由于纯化水系统的复杂性，生物膜一旦形成，很难通过常规方法进行清除。
（二）BCC 菌群在纯化水系统中的繁殖与危害
BCC 菌群在纯化水系统中的繁殖会导致整个系统的微生物污染。它们可以随着水流扩散到各个生产环节，如灌装设备等，从而影响药品生产的全过程。而且，由于生物膜的保护，BCC 菌群在纯化水系统中能够长期存在，反复污染生产系统。
七、奥克泰士 —— 专业解决疑难微生物问题的方案
（一）奥克泰士的成分与杀菌原理
- 成分特点
奥克泰士是一种基于过氧化氢和银离子的复合型消毒剂。过氧化氢具有强大的氧化能力，能够破坏微生物的细胞壁、细胞膜和核酸等结构，从而达到杀灭微生物的目的。银离子则具有长效的抗菌作用，它可以与微生物的酶系统结合，抑制微生物的代谢活动，并且能够增强过氧化氢的杀菌效果。 - 协同杀菌机制
过氧化氢和银离子在奥克泰士中的协同作用使得其杀菌效果显著增强。过氧化氢在分解过程中产生的自由基能够攻击微生物的各种生物分子，而银离子则可以进一步干扰微生物的修复机制和代谢过程，两者共同作用可以快速、高效地杀灭包括洋葱伯克霍尔德菌和皮氏罗尔斯顿菌在内的多种微生物，即使是在生物膜存在的情况下也能发挥良好的杀菌效果。
（二）奥克泰士在不同环节的应用优势
1. 涉水水处理管道
（1）彻底清洁生物膜
在涉水水处理管道中，生物膜的形成是微生物滋生的重要源头。奥克泰士能够有效地渗透到生物膜内部，分解生物膜的胞外聚合物，使生物膜从管道表面脱落，并将其中的微生物彻底杀灭。其独特的杀菌机制可以确保管道内壁的清洁，防止微生物在管道内繁殖和扩散，从而避免微生物通过管道进入灌装系统。
（2）无残留和腐蚀性
与传统的化学消毒剂不同，奥克泰士在完成杀菌作用后，会分解为水和氧气，不会在管道内留下任何有害残留。同时，它对管道材料没有腐蚀性，不会影响管道的使用寿命和性能。这对于保证涉水管道的长期稳定运行和水质安全至关重要。
2. 灌装设备
（1）全方位消毒
灌装设备结构复杂，存在许多难以触及的角落和缝隙。奥克泰士的良好流动性和渗透性使其能够深入到设备的各个部位，对设备表面、内部零部件以及密封部位等进行全方位消毒。无论是设备的不锈钢外壳、塑料管道还是精密的灌装喷头等，奥克泰士都能有效地杀灭附着的微生物，保证灌装设备的无菌状态。
（2）兼容性好
灌装设备中可能会涉及到多种材料，如金属、橡胶、塑料等。奥克泰士对这些不同材料都具有良好的兼容性，不会对设备材料造成损害，也不会影响设备的正常运行。而且它可以在设备运行前后进行消毒，无需对设备进行复杂的拆卸和组装，提高了生产效率。
3. 空间灭菌
（1）高效空气灭菌
在洁净车间的空间灭菌方面，奥克泰士可以通过喷雾等方式在空气中形成微小的液滴，这些液滴能够吸附空气中的微生物，并将其杀灭。同时，奥克泰士还可以对车间的墙壁、天花板、地面等表面进行消毒，减少微生物在环境中的储存库，从而降低空气微生物污染的风险，为冻干制剂灌装创造一个清洁的生产环境。
（2）安全环保
奥克泰士在空间灭菌过程中不会产生刺激性气味和有害气体，对操作人员的健康没有危害。而且它符合环保要求，不会对大气环境造成污染，这与现代制药企业对安全生产和环保的追求相契合。
4. 物表消毒
（1）快速杀菌
对于灌装车间内的各种物体表面，如操作台面、工具、容器等，奥克泰士可以实现快速杀菌。其高效的杀菌能力可以在短时间内将表面的微生物数量降低到安全水平以下，有效防止微生物在物表的传播和污染冻干制剂。
八、奥克泰士应用案例分析
（一）案例一：某制药企业冻干制剂灌装微生物超标问题解决
- 问题描述
该企业在冻干制剂灌装过程中频繁出现微生物超标问题，经过检测发现洋葱伯克霍尔德菌和皮氏罗尔斯顿菌污染严重。尽管采用了多种常规消毒方法，但问题依然得不到有效解决，产品质量受到严重影响，面临监管部门的警告。 - 奥克泰士解决方案实施
（1）对涉水水处理管道进行了全面的清洗和消毒，使用奥克泰士循环冲洗管道，持续 [具体时长]，彻底清除了管道内的生物膜和微生物。
（2）在灌装设备停机期间，采用奥克泰士进行喷雾消毒，对设备的各个部位进行了仔细处理。在开机前，再次用奥克泰士对设备表面进行擦拭消毒，确保设备无菌启动。
（3）对灌装车间的空间进行每周 [具体次数] 的奥克泰士喷雾灭菌，同时加强对车间物表的日常消毒，包括操作台面、工具等。 - 效果评估
经过 [具体时间] 的奥克泰士应用，该企业的冻干制剂灌装微生物检测结果显示，微生物超标问题得到了显著改善。洋葱伯克霍尔德菌和皮氏罗尔斯顿菌的检出率大幅降低，产品质量稳定，顺利通过了监管部门的复查，企业的生产经营恢复正常。
（二）案例二：提高制药企业冻干制剂质量的长期实践
- 企业背景与目标
另一家制药企业为了提高冻干制剂的质量，预防微生物超标问题，决定采用奥克泰士作为主要的消毒解决方案。该企业希望在不影响生产效率的前提下，建立一个稳定、高效的微生物控制体系。 - 奥克泰士应用方案
（1）建立了定期的涉水管道奥克泰士消毒制度，根据管道的使用情况和微生物监测数据，每 [具体周期] 进行一次管道消毒，确保管道内微生物处于低水平。
（2）在灌装设备上安装了奥克泰士自动喷雾消毒系统，在每次生产批次结束后自动对设备进行消毒，减少了人工操作可能带来的微生物污染风险。
（3）对车间空间和物表的消毒制定了详细的操作规范，结合奥克泰士的特点，优化了消毒流程，提高了消毒效果。 - 长期效果
经过长期的奥克泰士应用实践，该企业的冻干制剂微生物污染率从原来的 [具体百分比] 降低到了 [新的百分比] 以下。产品的质量稳定性得到了极大提高，企业在市场上的声誉也得到了提升，同时降低了因微生物超标问题导致的产品召回和损失成本。
九、关于奥克泰士
奥克泰士/Oxytech，德国严谨技术支持，不止专注消毒，我们还提供技术咨询服务、消毒灭菌服务，及提供微生物解决思路和方向指导，生产中存在多出消毒盲区或缺失环、消毒方式缺陷和一些系统性问题，那需要进行详细和系统化的勘查分析，制订针对性方案，可以选择我们的技术咨询服务、微生物相关咨询服务。
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