制药工艺中使用德国严谨技术消毒清洗剂去除生物膜菌做到有效清除|制药工艺|微生物|消毒剂|清洗剂|细菌|过氧化氢

关键词

制药工艺设备、纯化水管道、生物膜、消毒清洗剂、奥克泰士、生物膜危害、生物膜形成、生物膜解决方案、微生物污染、洋葱伯克霍尔德菌、皮氏罗尔斯顿菌

在制药行业，生产工艺的可靠性和产品质量至关重要，而制药工艺设备和纯化水管道中的生物膜问题它可能是一个挑战。对整个制药流程构成了严重威胁。引起积水的设计问题可能导致生物膜形成，标准的CIP通常不足以去除生物膜。生物能造成产品污染，生物膜可能导致批次废弃。在制药行业，避免生物膜形成和去除生物膜的控制措施不足时，可能导致监管机构发布观察项。

因为生物膜一旦形成，即使只是初始生物膜，在所有为型的表面上均无法通过制药行生产中常用的常规清洁剂，消毒剂将其清除。

生物膜的存在不仅可能导致产品污染、批次废弃，还可能引发监管问题。

因此，深入了解生物膜的形成、危害以及找到有效的解决方案，是制药行业保障生产安全和质量的关键。本文将详细探讨这些问题，并介绍一款创新的消毒清洗剂 —— 奥克泰士，它为解决生物膜难题带来了新的希望。

一. 生物膜是什么？

生物膜由细菌、真菌、原生动物和/或藻类的混合物组成，它们彼此共生。它们通常被认为是一层黏液或一层厚度、颜色和稠度不同的涂层，通常形成在气相和液相边界层上，如管道、冷却塔、排水管和其他输水系统。特征性生物膜黏液基质由微生物产生的胞外聚合物（EPS）组成，与水形成水凝胶。

当微生物滞留在水系统边界上（如管道内壁和水箱内壁或附着于惰性或活性实体的表面，这些微生物就会进行繁殖、分化，并分泌一些多糖基质，将菌体群落包裹其中而形成的细菌/微生物聚集体膜状物，这就是生物膜形成原因。单个生物被膜可由一种或多种不同的微生物形成。

1.1革兰氏阴性菌在水系统中的地位及生物膜形成

革兰氏阴性菌在水系统中的地位

革兰氏阴性菌在水系统中占据着重要地位，是水系统微生物群落的关键组成部分。这主要归因于它们独特的细胞结构和生理特性。其细胞壁外膜含有脂多糖（LPS）等成分，使它们能够更好地适应水系统中的渗透压变化、化学物质和水流等环境因素。而且，许多革兰氏阴性菌具有多样化的代谢途径，能够利用水中微量的有机和无机营养物质进行生长和繁殖，这使得它们在水系统这种相对贫营养的环境中具有竞争优势。例如，一些革兰氏阴性菌可以利用水中的溶解性有机碳源，如腐殖酸、糖类等，维持自身的代谢活动。此外，它们还具有多种适应机制来应对水系统中的水流剪切力、温度波动等不利条件，从而在水系统中广泛存在并持续生存。

1.2革兰氏阴性菌生物膜形成的一般过程

革兰氏阴性菌生物膜的形成是一个复杂的多步骤过程。首先，细菌通过表面的附属结构（如菌毛、鞭毛等）或表面蛋白与水系统中的表面（如管道内壁、水箱表面等）发生可逆性的附着。这个初始附着阶段是比较脆弱的，细菌可以在一定程度上脱离和重新附着。随着时间的推移，细菌开始分泌胞外聚合物（EPS），主要包括多糖、蛋白质、DNA 等成分。EPS 的分泌使细菌之间以及细菌与附着表面之间的连接更加牢固，形成微菌落。这些微菌落不断生长和扩展，同时更多的 EPS 被分泌出来，逐渐形成成熟的生物膜结构。在生物膜内，细菌处于一种相对稳定的环境中，它们可以相互协作，共享营养物质，并通过群体感应机制来协调基因表达和行为。

1.3洋葱伯克霍尔德菌、铜绿假单胞菌、军团菌、皮氏罗尔斯顿菌生物膜形成的具体情况

（1洋葱伯克霍尔德菌

附着阶段：洋葱伯克霍尔德菌表面具有多种黏附素，这些黏附素能够识别并结合水系统中表面的特定受体。例如，它们可以附着在塑料、金属等不同材质的管道表面。而且，洋葱伯克霍尔德菌在水流缓慢或有静止水区域的地方更容易发生附着，这可能与水流对细菌的运输和沉积作用有关。
EPS 分泌与生物膜发展：在附着后，洋葱伯克霍尔德菌开始大量分泌 EPS。其 EPS 成分具有独特的化学结构，包含多种复杂的多糖，这些多糖可以为细菌提供保护和稳定的生存环境。随着 EPS 的积累，细菌逐渐形成微菌落，微菌落之间相互融合和扩展。在生物膜形成过程中，洋葱伯克霍尔德菌之间还可以通过群体感应系统进行通讯，调节生物膜的结构和功能。例如，根据环境中的营养状况和细胞密度，群体感应可以调控 EPS 的分泌量和细菌的代谢活动，使生物膜更加适应环境变化。
成熟生物膜特点：成熟的洋葱伯克霍尔德菌生物膜具有复杂的三维结构，内部存在着通道和空隙。这些通道可以使营养物质在生物膜内扩散，同时也有利于代谢废物的排出。生物膜的这种结构特点使得内部的细菌能够在相对稳定的环境中持续生存和繁殖，并且对外部的消毒措施具有较强的抵抗力。

（2铜绿假单胞菌

初始附着：铜绿假单胞菌通过其极性鞭毛的运动可以到达水系统中的合适附着位点。同时，它还拥有菌毛和一些表面黏附蛋白，这些结构有助于其在各种材质表面（如不锈钢、聚氯乙烯等）的附着。在一些存在微量油脂或蛋白质残留的管道表面，铜绿假单胞菌的附着能力会更强，因为这些物质可以作为其附着的辅助因子。
生物膜构建：附着后的铜绿假单胞菌会迅速启动 EPS 的分泌过程。其 EPS 中含有丰富的藻酸盐，藻酸盐可以吸收大量的水分，使生物膜具有一定的弹性和保湿性。这种特性有助于生物膜在不同湿度条件下保持稳定。随着生物膜的发展，铜绿假单胞菌会在生物膜内形成不同的功能区域，例如，一些区域的细菌可能主要负责营养物质的摄取，而另一些区域的细菌则参与生物膜的结构维持和繁殖。
成熟生物膜功能与特性：成熟的铜绿假单胞菌生物膜是一个高度有序的微生物群落。它可以通过群体感应来调控毒力因子的产生和生物膜的扩散。在生物膜内，细菌可以抵御多种外界压力，包括抗生素、消毒剂和宿主免疫系统的攻击。例如，在医疗环境中的水系统中，如果铜绿假单胞菌生物膜形成，当患者接触到含有该生物膜碎片的水时，可能会引发严重的感染，而且由于生物膜的保护，感染往往难以治疗。

（3军团菌

在水系统中的生存与附着：军团菌是一种在水系统中广泛存在的革兰氏阴性菌，尤其喜欢在温暖潮湿的环境中生存，如热水系统、冷却塔等。它可以附着在管道内表面的生物膜上或者水中的悬浮颗粒上。军团菌通过其表面的特定蛋白与其他微生物或管道表面的物质相互作用实现附着。在含有藻类、阿米巴原虫等其他生物的水系统中，军团菌还可以与这些生物共生，利用它们提供的营养和保护环境。
生物膜内的增殖与发展：一旦附着，军团菌会在生物膜内利用周围的营养物质进行增殖。它可以从生物膜中的其他微生物代谢产物、水中的溶解有机物以及死亡细胞释放的物质中获取营养。军团菌在生物膜内的生长还受到温度、pH 值等环境因素的影响。在适宜的温度（通常在 25 - 42℃之间）和中性 pH 条件下，其生长速度加快，生物膜也会相应地增厚和扩展。
生物膜对军团菌传播与致病的影响：生物膜为军团菌提供了一个理想的生存和传播平台。当生物膜受到水流冲击或其他扰动时，军团菌可以从生物膜上脱落，以气溶胶的形式传播到空气中。如果被人类吸入，可能会引起军团菌肺炎等严重疾病。而且，生物膜内的军团菌对抗生素和消毒剂的抵抗力增强，这使得对军团菌感染的预防和治疗变得更加困难。

（4皮氏罗尔斯顿菌

附着与生物膜启动：皮氏罗尔斯顿菌能够利用其表面的特殊结构（如纤毛等）附着在水系统的各种表面上，包括金属管道、塑料容器等。它对表面粗糙度和材质有一定的选择性，在一些有轻微划痕或表面不平整的地方更容易附着。在附着初期，皮氏罗尔斯顿菌会分泌一些小分子的信号物质，这些物质可以吸引周围的细菌聚集，共同启动生物膜的形成过程。
生物膜的成熟过程：随着更多皮氏罗尔斯顿菌的聚集，它们开始大量分泌 EPS，EPS 中的多糖和蛋白质成分相互交织，形成坚固的生物膜结构。皮氏罗尔斯顿菌生物膜在生长过程中具有一定的适应性，它可以根据水系统中的营养状况调整生物膜的厚度和密度。例如，在营养丰富的区域，生物膜可能会生长得更厚，而在营养相对匮乏的区域，生物膜会更加致密，以更好地保存内部的营养资源。
生物膜对皮氏罗尔斯顿菌生存的意义：生物膜为皮氏罗尔斯顿菌提供了保护，使其能够在水系统中持续生存。在生物膜内，皮氏罗尔斯顿菌可以抵抗消毒剂的作用和水流的冲刷。同时，生物膜内的细菌可以相互协作，进行复杂的代谢活动，如利用水中的硝酸盐、硫酸盐等作为电子受体进行呼吸作用，维持自身的生长和繁殖。在工业和医疗等领域的水系统中，皮氏罗尔斯顿菌生物膜可能会导致设备腐蚀、产品污染和医院感染等问题。

二、生物膜在制药领域的形成问题

（一）生物膜的形成过程

生物膜是一种复杂的微生物聚集体。当微生物滞留在水系统边界上，比如制药工艺设备和纯化水管道的内壁，或者附着于其中的惰性或活性实体表面时，它们就开始了繁殖、分化之旅。这些微生物会分泌一些多糖基质，将菌体群落包裹其中，形成生物膜。这个过程从初始形成逐渐发展至成熟，而且即使是初始生物膜，也具有很强的顽固性。

（二）生物膜的成熟度与生长情况

生物膜的成熟度不同，其性质和危害程度也有所差异。在生长过程中，生物膜会在不同的表面上呈现出多样化的生长情况。在制药工艺设备和纯化水管道中，由于环境条件的特殊性，生物膜的生长可能更加复杂。一些微生物，如洋葱伯克霍尔德菌、皮氏罗尔斯顿菌等，极易在这些环境中形成生物膜，它们与其他微生物相互作用，共同构成了复杂的生物膜结构。

（三）导致生物膜形成的因素

设备设计问题
在制药工艺设备和纯化水管道的设计中，如果存在引起积水的情况，就可能为生物膜的形成创造条件。积水区域为微生物提供了相对稳定的生存环境，有利于它们附着和繁殖。
标准清洗程序的局限性
标准的 CIP（原位清洗）程序通常不足以去除生物膜。这是因为生物膜具有特殊的结构和性质，常规的清洁剂和消毒剂无法有效穿透生物膜，不能彻底清除其中的微生物。

三、生物膜对制药行业的严重危害

（一）对产品质量的影响

生物膜可能导致制药产品受到污染。在生产过程中，生物膜内的微生物可能会进入产品中，影响产品的纯度和质量，严重情况下可能使整批产品不符合质量标准而废弃，给企业带来巨大的经济损失。

（二）对消毒杀菌措施的干扰

生物膜会保护其内部微生物，使其免受消毒杀菌措施的影响。常规的消毒方法往往只能杀灭生物膜表面的微生物，而无法触及生物膜内部的微生物群落。这就导致消毒杀菌工作看似完成，但实际上生物膜内的微生物仍然存活，并可能在适宜的条件下重新繁殖，继续对生产环境造成污染。

（三）加速微生物增殖和持续性污染

生物膜为微生物繁殖提供了充足的营养物质，加速了微生物的增殖速度。而且，生物膜会不断向水体释放微生物，从而造成制药工艺设备和纯化水管道内的持续性污染。这种持续性污染会使微生物数量不断增加，进一步恶化生产环境。

（四）对管道系统的物理影响

生物膜占据管道空间，影响供水效率。随着生物膜的不断生长和堆积，严重情况下甚至会堵塞管线，阻碍纯化水的正常输送，影响制药生产的连续性。同时，生物膜的存在还会对金属管道产生持续性腐蚀，缩短管道的使用寿命，增加设备维护成本。

（五）引发监管问题

在制药行业，对于生物膜形成和去除的控制措施不足时，可能会引起监管机构的关注。监管机构可能会发布观察项，要求企业改进生产工艺和控制生物膜问题，否则可能面临更严重的处罚。

四、常见生物膜去除方法的局限性

（一）含酶清洗剂

含酶清洗剂在去除生物膜方面有一定的效果。酶可以分解生物膜中的一些成分，破坏生物膜的结构。然而，酶的活性受到多种因素的影响，如温度、pH 值等。在实际应用中，很难保证酶在整个清洗过程中都保持最佳活性状态，而且酶可能对某些设备材料有一定的腐蚀性。

（二）去生物膜清洗剂（表面活性剂、增溶剂、抗污垢添加剂等）

这类清洗剂通过降低生物膜与设备表面的附着力，以及溶解生物膜中的一些成分来发挥作用。但是，它们往往不能彻底清除生物膜，尤其是对于成熟的生物膜，其效果有限。而且，一些表面活性剂等成分可能会在设备表面残留，影响后续的生产过程。

（三）使用含氯消毒剂、过氧乙酸等处理

含氯消毒剂和过氧乙酸等具有一定的杀菌能力，可以杀灭生物膜表面的部分微生物。但是，它们对生物膜的穿透能力较差，难以深入生物膜内部清除微生物。此外，这些消毒剂通常具有较强的腐蚀性，长期使用会对设备造成损害，需要投入高昂的运行和维护费用来降低腐蚀性危害，同时也会减少设备的寿命周期。而且，这些消毒剂在使用过程中可能会产生刺鼻气味，对现场操作者的健康构成潜在风险，增加了职业健康危害防控和赔付的风险。

五、关于生物膜解决方案的研究：

由于生物膜的普遍存在和严重危害，在世界范围内，人们越来越重视生物膜问题并进行持续研究，寻找更加有效的解决方案。

关于生物膜的研究正在迅速扩大

过氧化氢：

过氧化氢在水消毒和保护方面都有较好的效果，因此一些专业人士考虑将过氧化氢用于处理生物膜，使用纯净的过氧化氢没有毒性且对设备材料腐蚀性也十分轻微，这比二氧化氯（ClO2）、过氧乙酸等要理想的多。这个想法是乎逻辑的，基本上也是正确的，但有一个重要的问题-过氧化氢（H2O2）本身（不稳定的状态下）会被生物膜产生的过氧化氢酶分解。发生这种情况的速度各不相同。例如，只有在浓度为10000 ppm或更高的情况下，冲击消毒才被认为在几个小时内是可靠有效的。

过氧化氢——仍然是一种不太理想的解决方法

过氧化氢+银（Ag+）：

过氧化氢和银联合应用于生物膜的研究是为了利用过氧化氢和银在单一体系中的协同作用，人们进行了各种尝试，试图将这两种物质结合起来。大约30年前，德国专家实现了这一突破，将过氧化氢和银进行了完美的结合——奥克泰士Oxytech。

过氧化氢的氧化作用与银的优异催化和抑菌作用结合，可以有效消除生物膜的自我保护，穿透生物膜并杀灭生物膜内的各种微生物（借助过氧化氢和银的广谱效力），同时Oxytech能够从根源消除生物膜的聚合物质，作用过程中的机械力能够将生物膜从物体表面上剥离，从而实现完全的解决。

奥克泰士（复合型过氧化氢银离子-德国严谨技术）对生物膜有着理想的清除作用。

六、奥克泰士 —— 生物膜问题的创新解决方案

（一）奥克泰士的技术优势

专业的知识背景
奥克泰士背后的团队拥有丰富的微生物学知识、消毒学知识，对水处理工艺也有深入的研究和了解。他们多次赴德国学习交流，掌握了国内外先进的微生物治理理念和技术。凭借十多年的微生物治理从业经历和丰富的实践经验，已经成功解决了 1000 + 疑难性水系统污染问题。
卓越的产品性能
奥克泰士是一款德国高级水处理消毒剂，具有多种卓越性能。它能够深度清理生物膜，彻底去除生物膜，这得益于其独特的配方和作用机制。同时，它还能对后续的微生物污染进行有效管控，防止生物膜的再次滋生和再污染。
其广谱型杀菌能力可以解决各类嗜水性微生物对制药工艺设备和纯化水管道造成的污染，有效控制各项微生物指标，包括菌落总数、洋葱伯克霍尔德菌、铜绿假单胞菌、军团菌、皮氏罗尔斯顿菌等各类微生物。
食品级生态型，产品无色无味，无毒无残留，呵护员工职业健康，避免传统消毒方式的职业健康危害。良好的材料兼容性，适合滤芯、反渗透膜等各环节的使用。奥克泰士对腐蚀性有着严格控制（基本无腐蚀），有效保障生产设备的良好允许和寿命周期。

（二）奥克泰士的杀菌与除膜原理

奥克泰士的主要成分过氧化氢和银离子具有协同杀菌作用。过氧化氢在分解过程中会产生具有强氧化性的羟基自由基，这些自由基能够攻击微生物的细胞壁、细胞膜和内部的生物大分子，如蛋白质、核酸等，从而导致微生物死亡。银离子则可以与微生物的酶蛋白结合，抑制酶的活性，进一步增强杀菌效果。这种协同作用使得奥克泰士对生物膜内的微生物具有强大的杀伤力。同时，奥克泰士能够穿透生物膜的结构，破坏生物膜的胞外聚合物，使生物膜内的微生物暴露出来，进而实现深度清理生物膜的目的。

（三）奥克泰士的生态安全性和基本无腐蚀性

与传统的生物膜处理产品不同，奥克泰士具有生态安全性。它在使用过程中不会产生对环境有害的残留物质，符合现代制药行业对环保的要求。而且，奥克泰士对设备的腐蚀性很低，不会像含氯消毒剂等那样对设备造成严重损害，减少了设备维护成本和更换频率，延长了设备的使用寿命，为制药企业带来了长期的经济效益。

七、生物膜在其他行业的影响与普遍重视

（一）生物膜在不同行业的存在情况

生物膜不仅仅是制药行业的问题，在医疗器械、水系统、食品和乳制品等不同行业的设备上都有存在。微生物可以附着在这些不同的表面上，并产生胞外聚合物（EPS），形成生物膜。在这些行业中，生物膜同样会引发一系列的问题，如医疗器械的感染风险、水系统的污染、食品和乳制品的腐败或污染等。

（二）全球对生物膜问题的重视与研究

由于生物膜对全球公共卫生和工农业生产构成了严重威胁，世界范围内越来越重视生物膜问题，并持续进行研究。各国的科研机构和企业都在积极寻找更加有效的生物膜解决方案，以应对这一普遍存在且危害巨大的问题。

八、制药行业应对生物膜问题的策略与建议

（一）加强设备设计与维护

在制药工艺设备和纯化水管道的设计阶段，要充分考虑避免积水等可能导致生物膜形成的因素。设备的结构应尽量简单、流畅，便于清洗和消毒。同时，要加强设备的日常维护，定期检查设备是否存在潜在的生物膜形成隐患，如管道的腐蚀、连接处的密封情况等。

（二）优化清洗消毒程序

不能仅仅依赖标准的 CIP 程序，需要根据实际情况优化清洗消毒流程。结合多种清洗消毒方法，针对生物膜的特点制定专门的清洗消毒方案。例如，可以在清洗过程中增加一些具有生物膜穿透能力的清洗剂，或者采用高温消毒与化学消毒相结合的方式。