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近期，《瑞士医学周刊》发表了一篇回顾性分析文章1，旨在探索一种既能准确识别PARP抑制剂治疗的获益人群又具有成本效益的基因检测策略。研究发现，先对卵巢癌患者进行遗传咨询和生殖系分析，随后对生殖系检测阴性的患者采用体细胞同源重组缺陷（HRD）检测进行补充检测的方法，具有临床可行性和成本效益。这项研究为优化卵巢癌患者的基因检测流程提供了新思路，有望激发更多关于优化卵巢癌治疗流程和降低医疗成本的讨论，最终造福更多患者。

研究背景

高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）常在晚期被诊断，化疗虽有一定效果，但患者仍面临较高的复发风险。PARP抑制剂，如奥拉帕利和尼拉帕利的维持治疗，为携带BRCA基因突变（BRCAmt）或HRD的患者提供了显著的生存优势。尽管临床试验显示约50%的HGSOC存在HRD2，但实际比例可能较低3，且约15%至20%的HGSOC与生殖系BRCA1/2mt相关4。

对于同源重组功能正常（HRP）的肿瘤，PARP抑制剂的疗效有限，凸显了检测BRCAmt和HRD状态的必要性。确定HRD的金标准是功能性测试，例如myChoice CDx或Geneva测试。生殖系BRCAmt（gBRCAmt）检测成本较高，且需遗传咨询知情同意。肿瘤活检的二代测序（NGS）能够检测体细胞BRCAmt（sBRCAmt）和其他导致HRD的基因变异。美国临床肿瘤学会（ASCO）推荐，对于无致病性生殖系突变的患者，应先进行遗传咨询和BRCA检测，再进行体细胞分析，但这一流程可能因法律规定而耗时且延迟。基于此，本研究旨在评估为所有新诊断的卵巢癌患者提供遗传咨询和生殖系分析，随后进行功能性体细胞HRD测试的临床可行性及其对瑞士检测成本的影响。

研究方法

本研究是一项在瑞士伯尔尼大学医院进行的单中心回顾性研究，涵盖了2020年12月至2022年12月间被诊断为FIGO IIIA或IV期的HGSOC、输卵管癌或原发性腹膜癌的患者。所有纳入患者均接受了标准化的手术和化疗方案。

采用Bernese检测方法，研究者对新诊断的患者进行了BRCA及HRD状态的检测，以辅助PARP抑制剂维持治疗方案的决策。多学科团队（MDT）推荐患者接受遗传咨询，并通过生殖系检测panel（Twist Bioscience Custom panel v3）对6个同源重组基因（BRCA1、BRCA2、BRIP1、PALB2、RAD51C和RAD51D）和4个错配修复基因（MLH1、MSH2、MSH6和PMS2）进行生殖系检测。对于生殖系检测阴性但临床符合PARP抑制剂维持治疗标准的患者，推荐使用Geneva检测来评估肿瘤的HRD状态。如果样本质量不满足Geneva检测要求，则采用NGS技术进行体细胞肿瘤检测。

研究获得了当地伦理委员会的审查和批准。研究的主要终点是确定gBRCAmt、sBRCAmt、HRD肿瘤的数量和比例，以及未进行检测的患者人数。研究还评估了从化疗结束到维持治疗开始的时间间隔，以评估检测方法的临床可行性。此外，本研究对比了不同检测策略的总成本，以评估其成本效益。

研究结果

患者特征

本研究纳入了44例HGSOC患者，中位年龄为66（范围：38-88）岁，其中14例 (32%) 为 FIGO IV 期，30例 (68%) 为 FIGO III 期。38例 (86%) 患者接受了减瘤手术并接受了铂类药物化疗。对17例患者进行了随访。在5例携带体细胞或生殖系 BRCAmt的患者和5例无 BRCAmt的HRD肿瘤患者中进行了奥拉帕利+贝伐珠单抗维持治疗。4例 sBRCAmt 或 gBRCAmt 患者接受奥拉帕利维持治疗。尼拉帕利仅用于无 BRCAmt 的HRD肿瘤患者。

遗传咨询和HRD分析

MDT建议对44例患者进行遗传咨询，但其中7例 (16%) 因医学原因未接受咨询。

在接受遗传咨询的37例患者 (84%) 中，3例拒绝生殖系检测，并接受 Geneva 检测（n = 1，HRP肿瘤）或体细胞NGS（n = 1，检测到sBRCAmt）。

在接受生殖系检测的34例患者中，5例 (15%) 携带gBRCAmt，3例 (9%) 携带HRD致病基因的生殖系突变。

其余26例患者中的4例由于铂类药物耐药或存在维持治疗的毒性风险不建议进行进一步检测。18例患者接受 Geneva 检测，其中8例 (44%) 为HRD，10例 (56%) 为HRP。由于组织质量问题，4例 (12%) 患者的样本无法进行 Geneva 检测，因此采用了NGS，在3例（9%）患者中确定了sBRCAmt。

临床实践中的可行性

从MDT会议到取得测试结果（生殖系检测：15.7周；HRD检测：20.2周），以及从化疗结束到开始维持治疗的平均时间。

成本分析

本研究中44例患者的平均检测成本为每位患者3880瑞士法郎（CHF）。估计所有患者首先进行Geneva测试，总测试成本将是每位患者3798 CHF（p = 0.8357）。如果所有患者均在诊断时接受 myChoice CDx 检测，则为5624 CHF（p < 0.0001）。

研究讨论与结论

本项真实世界数据显示，在临床实践中，对新诊断的晚期HGSOC患者首先进行gBRCAmt检测，随后对结果阴性的患者应用Geneva检测评估HRD，具有成本效益且未延误治疗。与常规的先进行体细胞检测再做遗传咨询的方法相比成本无显著差异，但与采用myChoice CDx检测相比，成本效益较为明显。此外，本研究的临床结果与SOLO1、PAOLA和PRIMA研究相似，例如SOLO1研究的1年和2年无疾病进展的患者比例分别为88%和74%5，而本研究的比例分别为88%和65%。

这项研究首次在临床实践中证明了对无gBRCAmt患者进行遗传咨询和HRD分析的可行性和成本效益，符合当前指南并尊重患者的知情同意权，确保不遗漏任何可能的gBRCAmt诊断。

尽管本研究为单中心回顾性研究，患者数量有限，但结果提示Bernese检测方法在瑞士的临床实践中是可行的，并可能适用于其他医疗体系。未来需要更大规模的多中心研究来进一步验证这一方法的有效性和普适性。

参考文献

1. Schlootz S, Saner FAM, Rabaglio M,et al. Feasibility and cost-effectiveness of genetic counselling for all patients with newly diagnosed ovarian cancer: a single-centre retrospective study. Swiss Med Wkly. 2024;154:3386. Published 2024 Apr 15. doi:10.57187/s.3386.
2. Konstantinopoulos PA, Ceccaldi R, Shapiro GI, et al. Homologous Recombination Deficiency: Exploiting the Fundamental Vulnerability of Ovarian Cancer. Cancer Discov. 2015 Nov;5(11):1137–54. 10.1158/2159-8290.CD-15-0714.
3. Morgan RD, Clamp AR, Barnes BM, et al. Homologous recombination deficiency in newly diagnosed FIGO stage III/IV high-grade epithelial ovarian cancer: a multi-national observational study. Int J Gynecol Cancer. 2023 Aug;33(8):1253–9. 10.1136/ijgc-2022-004211.
4. González-Martín A, Harter P, Leary A, et al. Newly diagnosed and relapsed epithelial ovarian cancer: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2023 Oct;34(10):833–48. 10.1016/j.annonc.2023.07.011.
5. Moore K, Colombo N, Scambia G, et al. Maintenance Olaparib in Patients with Newly Diagnosed Advanced Ovarian Cancer. N Engl J Med. 2018 Dec;379(26):2495–505. 10.1056/NEJMoa1810858.

来源：肿瘤资讯

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