本文是基因慧连续第七年发布的《基因行业蓝皮书》的连载第三篇，概述基因技术在携带者筛查、胚胎植入前检测、产前DNA检测、新生儿基因筛查及罕见病诊疗方面的应用。2025年的《基因行业蓝皮书》启动中（首发中、英双语版），欢迎合作。
（原文完稿于2024年7月，刊载于2024年9月基因慧发布的《基因行业蓝皮书（2024-2025）》（），内容略有调整）
一、总论
近年，全球人口呈现老龄化，我国群体生育观念转变为少生优育，人口结构面临较大挑战，同时由于高龄生育以及遗传因素、环境压力、病毒感染、自身免疫性疾病等因素，总体上全球出生缺陷率增加（出生缺陷是导致死胎、胚胎流产、婴幼儿先天畸形和死亡的主要原因）。我国预计在2035年前后进入重度老龄化阶段，2022 年起人口首次出现负增长(-0.60‰)，2023年出生人口继续降低54万人至902万人，负增长率拉大到-1.48‰。提高生育健康，降低出生缺陷是当下重大的研究及应用课题。
广义的生育健康包括育龄人群健康管理、生殖健康和新生儿筛查及照护等。基因技术贯穿生育健康全周期管理，通过孕前/产前携带者筛查、无创产前DNA检测（NIPT）、胚胎植入前遗传学检测（PGT等）、新生儿筛查、基因治疗（后续章节单独阐述）等应用，深度参与及优化综合防治出生缺陷体系，赋能积极生育支持，促进生育健康，具有重要且长远的战略价值。
无创产前DNA检测（NIPT）、胚胎植入前遗传学检测已获得临床准入并成熟应用于生殖、妇幼及儿科等体系，新生儿基因筛查及携带者筛查等技术正逐渐被临床采纳，对于妊娠期孕妇健康管理、早产流产风险评估等场景存在更多的潜在应用价值。
图：基因技术应用于出生缺陷防控（来源/基因慧《基因行业蓝皮书（2024-2025）》，下同）
伴随越来越多的生育健康基因检测产品上市，以及社会和民众对生育健康全周期管理的重视，基因技术应用应用生育健康的产业近年得到一定的发展，以两家企业的业绩说明如下。
国外企业以Myriad Genetics为例，2023年营收7.53亿美元，同比增长；其中生育业务营收1.51亿美元，同比增长30%。Myriad Genetics开启多轮收购来完善产品组合，于2016、2018、2024年分别收购 Counsyl（生殖检测业务，3.75 亿美元）、AssureX Health（神经疾病用药指导，4.10亿美元）和IPG（肿瘤液体活检业务）。将无创产前筛查与携带者筛查相结合的产品First Gene 推迟到2024年下半年或2025年。
国内企业以华大基因为例，2023年营收43.50亿元，归母净利润9290.04万元。其中生育健康业务作为核心业务之一，营收11.78亿元，同比增长5.55%。其中NIPT保持平稳，携带者筛查检测和新生儿遗传病基因筛查业务营收有较大增长（分别是42.45%，45.52%）。在生殖健康的临床服务及产业进程中，需要尤其重视生命伦理以及人类遗传资源管理。其中，生命伦理主要考虑受检者的知情同意和信息保密（数据及病史等）；人类遗传管理主要考虑样本物料及遗传信息的出入境合规性等。
二、基因技术与携带者筛查
（一）需求
根据统计，婴儿死亡事件中有20%归因于单基因病（孟德尔遗传病） (Callum J. Bell, 2011)。OMIM数据库显示已发现的单基因病有6000余种，大多数致死、致畸或致残，而仅有不到5%的单基因病有对应的药物且价格昂贵。绝大多数单基因病特别是单基因隐性遗传病（1000余种），很难通过常规检查发现。通过基因技术早期发现显得极其关键。
（二）定义
携带者筛查是近年来生育健康基因检测领域专家发展较快的应用之一。从单一疾病扩展到多疾病，从高风险人群扩展到低风险人群，从备孕/孕期夫妇生育评估到个人健康管理。
常规的携带者筛查是筛查常染色体隐性和X连锁遗传病的常用策略，即在孕前或早孕期通过基因检测对夫妇双方进行遗传致病位点筛查，发现致病变异的携带者，以此预判生育遗传病患儿的潜在风险，指导生育健康，降低出生缺陷。
2024年中国遗传学会遗传诊断分会和上海遗传学会临床遗传和遗传咨询专委会提出了“综合性携带者筛查”的概念，倡导筛查的疾病不仅包括常染色体隐性和X连锁遗传病，也可以包括具有临床干预意义的成年显性遗传病，在生育评估和个人遗传病风险管理上均具有重要价值。
（三）应用
携带者筛查的应用可以追溯到上世纪七十年代，在2017年前后加速发展，我国遗传领域专家在2024年连续发表三篇携带者筛查的专家共识。
携带者筛查发展的里程碑
1970 年，美国和加拿大在社区为育龄的德系犹太人开展 Tay-Sachs Disease (TSD) 携带者筛查，针对特定种族(高危人群)的特定疾病的筛查使得发病率显著下降;
2008 年，美国医学遗传学和基因组学会(ACMG)向德系犹太人推荐 9 种遗传病的携带者筛查;
2011 年，美国基因组资源中心团队首次报道采用 NGS Panel 进行遗传病携带者筛查(Callum J. Bell，2011)，发现人均携带 2.8 个致病突变;
2013 年， ACMG发布关于产前/孕前进行扩展携带者筛查(Expanded Carrier Screening，ECS)的声明，即从单一疾病扩展到多疾病，从高风险人群扩展到低风险人群;
2017 年，美国妇产科医师学会(ACOG)发布《基因组医学时代的基因携带者筛查》系列指南，提出应给每对备孕夫妇及孕妇提供携带者筛查咨询，特别是针对携带频率大于1%的常见遗传病，考虑临床实用性、患者压力、检测成本以及遗传咨询成本，收纳 96 种疾病;
2020 年，《中华妇产科杂志》发布专家共识《单基因隐性遗传病扩展性携带者筛查的遗传咨询》;
2021 年，ACMG 发布《基于 DNA 的健康人群携带者筛查声明》;同年 ACMG 在更新的《常染色体隐性和 X 连锁疾病携带者筛查指南》中提出，应向所有怀孕和备孕者提供三级携带者筛查，即基因携带频率为1/200的基因（包括 X 连锁疾病）；
2024年，我国生殖领域专家发表三篇携带者筛查的专家共识。中国妇幼保健协会生育保健分会发布《针对生育人群的携带者筛查实验室和临床实践专家共识》；中华预防医学会出生缺陷预防与控制专业委员会产前筛查和诊断学组发布《孕前及孕早期常见隐性单基因遗传病携带者筛查临床应用专家共识》；中国遗传学会遗传诊断分会、上海市遗传学会临床遗传与遗传咨询专委会发布《综合性携带者筛查关键问题专家共识(2024版)》，对于携带者筛查的临床开展具有重要参考意义。
携带者筛查在美国等发达国家已成为常规的孕前及产前筛查策略，主要面向孕前及早孕期的夫妇；在我国，针对常染色体隐性和X连锁遗传病的携带者筛查在近几年逐渐被重视，在黄荷凤、徐晨明、刘俊涛、卢大儒、安宇、沈亦平等教授的倡导和组织下，在2024年接连发布三项专家共识，为相关产品的临床准入之前起到了很好的规范及引领作用。
2024年三篇专家共识中，提出携带者筛查的主要人群是有生育意愿、关注子代健康、期望通过携带者筛查评估生育隐性遗传病患儿的备孕期、孕早期夫妇及打算接受配子捐赠的辅助生殖人群。除此之外，《综合性携带者筛查专家共识》还指出综合性携带者筛查也适用于关注自身健康的成年人。对于筛查的疾病范围，三篇共识建议筛查基因与疾病关系明确、关联性有充分临床证据、携带率高、表型严重、常染色体隐性或X连锁遗传病。除此之外，《综合性携带者筛查专家共识》指出对成年起病的遗传病和具有临床可干预性的显性遗传病，检测机构应设置可选项。共识指出，报告变异的致病性分类，主要是参考ACMG/AMP序列变异分类标准和ClinGen的更新说明。
目前市面上的携带者筛查以 NGS 技术为主。2020 年一项针对 10585 对来自我国南部的夫妇进行 SMA 携带者筛查的研究（Sumin Zhao et al. Eur J Hum Genet,2021），证实 NGS 对于 SMA 携带者筛查的可行性和准确性; 数字PCR、单分子测序等多技术平台正逐步应用于携带者筛查。例如，郑州大学第一附属医院遗传与产前诊断中心通过数字 PCR（dPCR）技术从男性精液中检测出常规手段难以检测的 SMA“2+0”型携带者。2021 年贝瑞基因等机构将单分子测序技术应用到地中海贫血携带者筛查，发起地中海贫血基因图谱计划（TiGA）。
（四）产业
携带者筛查代表机构包括 Natera、Myriad Genetics、LabCorp、华大基因、贝瑞基因、贝康医疗、赛福基因、安诺优达、嘉检医学、迈基诺等。
携带者筛查在孕前具有独特的应用优势和增长前景，拓展核心是临床准入注册证、临床以及健康受众渠道以及进一步的市场推广。目前，携带者筛查往往与产前筛查、遗传病/罕见病诊断等作为生育健康业务线的产品组合来进行开发拓展，伴随专家共识的达成及市场教育，是生育健康赛道增长较快的板块。根据2023年公开财报，华大基因的携带者筛查检测业务营收增长约42.45%。
尽管目前携带者筛查市场还在早期，但是随着即将到来的临床正式准入，届时将带来新的市场增长点和应用拓展；产业上，随着市场的调整和优质资产的纵向和横向重组，携带者筛查将成为极具耦合价值的板块。2024年1月，Invitae宣布完成向Natera出售生育健康资产,包括携带者筛查和无创产前筛查，交易的估值约为5250万美元。国内企业嘉检医学于2022年获得2亿元B+轮融资。
需要重视的是，携带者筛查需要严格控制筛查的边界。2016年，遗传检测公司Counsyl对346790名夫妇进行超过94种疾病携带状态的筛查，在JAMA上刊文称，检测率提升了9%到55%；这引来同期Grody教授署名文章的评论，提出纳入常规人群筛查的疾病需考虑足够且均衡的临床严重度、相对频繁且特征显著的突变（高阳性预测值）、安全高效且成本效益高的检测平台等因素。
在携带者筛查领域，未来建议关注以下方面。
技术层面：进一步优化测序成本和周期，建立更加全面、成熟、普惠的携带者筛查方案；同时加快单分子测序等新兴技术应用转化。
模式层面：对于适龄人群的备孕、妊娠和生殖等完整周期，携带者筛查与胚胎植入前遗传学检测、产前基因筛查、新生儿基因筛查等一体化服务将带来更具经济效益的解决方案，这为企业、临床医院、社区医疗及家庭医生提供了一条易操作、高附加值的生殖健康服务路径，且与传统的生殖营养保健、新药等具备很好的研发耦合、产品融合的价值。
制度层面：进一步发布携带者筛查相关指南，拓展筛查范围，将带来更大的社会价值和新兴市场价值。
三、基因技术与胚胎植入前遗传学检测
（一）需求
根据WHO 2024年的预估，由于不良生活方式（吸烟、过量饮酒、肥胖等）、环境污染、接触有毒有害物质等原因，不孕不育（包括男性不育症和女性不孕症）影响着全球1/6的育龄人口。原国家卫计委2012年发布的《中国不孕不育现状调研报告》显示我国不孕不育人数超5000 万。
解决“不能生”的问题的主要方式之一是辅助生殖（Assisted Reproductive Technology，ART），包括人工授精（Artificial Insemination，AI）和体外受精-胚胎移植（In Vitro Fertilization and Embryo Transfer，IVF-ET）等技术。
辅助生殖技术发展较为成熟。人工授精技术，即获取精子后通过工具将精子放置在女性生殖道内，已有200多年历史，于1875年在英国首次应用；IVF-ET又称之为试管婴儿技术，即获取精子和卵子后，然后在体外进行精子和卵子的结合，接着将结合生成的胚胎放在子宫腔内。IVF-ET发源于华人科学家张明觉自1945年开始开拓性探索研究并于1959 年成功实现兔子的体外受精-胚胎移植。1978 年英国胚胎学家 Edwards 与妇产科医生 Steptoe 合作实现首例人的IVF-ET，后衍生出更多新兴技术。我国第一个试管婴儿诞生于20世纪八十年代。根据WHO预估，全世界有超过500万名儿童通过体外受精等干预措施出生。
（二）定义
PGT最早的概念雏形可以追溯到1937年《新英格兰医学杂志》上的一篇论述（John Rock，N Engl J Med 1937;217:678），发展到1967年兔囊胚性别鉴定（Edwards et al. Nature 214, 576–577）和1987年的Lesch-Nyan综合征小鼠模型（Monk, M. et al.Lancet Lond. Engl. 2, 423–425）。
在通过体外受精-胚胎移植技术进行辅助生殖过程中，针对携带染色体异常、单基因遗传病子代高风险、严重疾病的遗传易感基因的致病突变、不良孕产史（不明原因反复自然流产、不明原因反复种植失败、严重畸精子症）等且有明确遗传学病因或需人类白细胞抗原（HLA）配型的夫妇，进行胚胎植入前遗传学检测(Preimplantation Genetic Testing，PGT)，即在精子和卵子结合而成的胚胎着床之前对极体或胚胎进行DNA检测，让面临较高遗传风险妊娠的夫妇选择遗传学正常的胚胎植入子宫，降低或避免自然流产、遗传性出生缺陷等风险。
（三）技术
根据国际辅助生殖技术监测委员会（ICMART ）2017 年 的定义，PGT 分为 PGT-A(非整倍体PGT)、PGT-M(单基因病PGT)和 PGT-SR(染色体结构重排PGT)。其中， PGT-A 对 应此前的名称 PGS（胚胎植入前遗传筛查）对应， PGT-M 和 PGT-SR 对应 PGD（胚胎 植入前遗传诊断）。为方面叙述，以下统称为PGT，不细分阐述。市面上有时以传统 IVF-ET 胚胎植入前遗传学诊断/筛查技术专家共识（2018版） 技术的试管婴儿为第一代，以应用卵胞浆内单精子注射(ICSI)技术为第二代，以应用PGT 技术的试管婴儿为第三代。广义的生殖遗传检测包括胚胎植入前基因检测(PGT)、产前基因检测(孕期发现遗传病相关变异)和产后新生儿筛查(通过 WES 或 WGS 来筛查遗传病)。此章节以 PGT为对象进行讨论。
PGT的技术平台包括荧光原位杂交（FISH）、基因芯片、高通量测序、单细胞测序技术等。与其他生育健康检测的核心区别是取样、应用资质以及与后续（辅助生殖）环节的耦合。
（四）应用
PGT最早应用于人是检测单基因疾病和性染色体连锁相关疾病， Elana Kontogianni于1989年实现了这项技术，并由Handyside等人于1900年正式应用临床并发表在《自然》期刊（Handyside, A.H. et al. Nature 344, 768–70）。我国自1990年开展PGT动物模型研究，1999年开始在临床探索，2003年获得临床准入。
PGT最初应用于一小部分高发严重性遗传病，后来逐步扩大应用范围到包括低外显率和迟发性遗传性疾病的检测，包括性染色体连锁和常染色体单基因疾病、人类白细胞抗原(human leukocyte antigen，HLA)配型和易位等，也用于复发性流产、反复辅助生殖失败等不良孕产史的遗传检测。筛查的对象从妊娠异常或有遗传病家族史人群扩大到更为广泛的携带者筛查高风险家庭。
2001年，我国原卫生部发布《人类辅助生殖技术管理办法》。2024年，根据国家卫生健康委妇幼健康司更新的《经批准开展人类辅助生殖技术和设置人类精子库的医疗机构名单》（截至2023年12月），我国经批准开展人类辅助生殖技术的医疗机构有602家（相对2022年增加了43家），经批准设置人类精子库的医疗机构有29家（与2022年相同）。
基于高通量基因测序的PGT试点，始于2015年原国家卫计委妇幼健康服务司发布《关于辅助生殖机构开展高通量基因测序植入前胚胎遗传学诊断临床应用试点工作的通知》。2015年是PGT的里程碑。在这一年前后(2012-2016年，集中在2015年)，中山大学附属第一医院、中信湘雅生殖与遗传专科（与华大基因合作）、北京大学第三医院（与亿康基因合作）、解放军总医院（与亿康基因合作）、复旦大学附属妇产科医院集爱遗传与不育诊疗中心等临床机构基于不同的PGT技术应用于健康试管婴儿的诞生。
（五）产业
目前胚胎植入前遗传学检测主要由有资质的医院向受检者提供检测服务。终端市场由公立医院主导，龙头机构包括中信湘雅以及锦欣生殖医疗集团， 第三方基因检测公司通过直销或经销商的方式向终端提供 PGT 等试剂盒。
2024年，上海、江西、山东、内蒙古、甘肃等地宣布，部分辅助生殖所产生的费用纳入医保支付范围。早在2023年，北京将16项辅助生殖技术项目纳入医保甲类报销，成为全国第一个将辅助生殖技术纳入医保的地区。
代表性的胚胎植入前遗传学检测公司包括 Vitrolife、Natera、贝康医疗、序康基因、嘉宝仁和等。国外企业Vitrolife 2023年营收 3.36 亿美元（同比增长9%）；Natera营收10.83亿美元（同比增长32%）；国内企业贝康医疗2023年收入 2.08亿元（同比增长48%），截至成稿日（2024年）的市值为5.42亿港元。亿康医学旗下的上海序康基因科技股份有限公司于2023年11月在上海证监局进行上市辅导备案（截至2023年5月完成D+轮融资）。
2021年起，胚胎植入前遗传学检测领域发生数起收购并带动相关业务。例如，2021年生育治疗技术公司Vitrolife收购胚胎植入前遗传学检测公司Igenomix并拉动65%的营收增长；2021年贝康医疗收购男科IVD公司星博生物；2022年美国女性健康服务公司Kindbody收购基因组学公司Phosphorus Labs ，开展胚胎植入前遗传学检测和扩展携带者筛查业务。
我国2023年出生人口902万人，总和生育率约为1.0，不孕不育率10%。按30%的渗透率估算，基因产业咨询机构基因慧预估，我国胚胎植入前遗传学检测市场规模约为24.35亿元。
在重大政策红利以及市场刚需下，胚胎植入前遗传学检测产业呈现较快增长，且相对其他赛道同质化程度较低。在发展策略上，横向层面不断拓展智能液氮罐、超低温存储设备、胚胎培 养箱与培养液等产品耗材，构建辅助生殖领域的更全产品组合；在纵向层面，结合单细胞测序、单分子测序等技术体现更高分辨率、更精准的产品质量。同时，PGT仍在初步阶段（国内发展不到十年），需要进一步对技术进行优化（例如提高面对胚胎前合体等情况的检测准确性），增加更多的临床研究，进一步规范并准入更多可以开展三代试管婴儿的机构。
在胚胎植入前遗传学检测领域，未来建议关注以下方面。
技术层面：培育单细胞、单分子测序（俗称三代测序）等技术开发新兴应用。2023年10月，浙江省首例应用三代测序技术的单基因病胚胎植入前遗传诊断技术的试管婴儿宝宝在邵逸夫医院产科健康出生；2024年5月，中山大学附属第一医院生殖医学中心应用纳米孔测序PGT技术成功阻断1例新发嵌合面肩肱型肌营养不良症（FSHD）遗传，帮助一位孕妇顺利产下一名健康宝宝。
模式层面：通过共识、标准及指南的形成来加速更多的产品进入临床；同时，加大PGT技术企业与传统辅助生殖的融合。
制度层面：扩大更多的可以提供PGT的辅助生殖中心，服务于更多家庭和地区。
四、无创产前基因检测
（一）需求
传统的产前遗传检测方法主要是血清蛋白筛查以及侵入性取样 (如羊水穿刺)来进行核型分析等，存在准确率不高或者感染/流产风险，而且需要医务人员具备相当的专业性。在我国，加强出生缺陷防治是人口高质量发展的重要方式，而推广产前筛查和诊断是有效控制出生缺陷的手段。《健康中国行动(2019-2030 年)》提出到 2030 年产前筛查率要达到 80% 及以上。
相对传统产前遗传检测方法，NIPT无创、操作简单（静脉采血）、准确性高（敏感性≥93%，特异性≥99%），有效降低羊水穿刺等高风险侵入型检查率，控制出生缺陷。基于NIPT的产前检测方法在全球特别是医务人员匮乏的发展中国家得到普及，应用于百万量级的民生项目。
（二）定义
无创产前基因检测是生育健康领域目前最成熟、规模化应用的临床基因检测产品之一，是基因技术产业化并应用民生的典范，其发展模式研究对于生物技术转化具有重要的参考价值。
无创产前基因检测是分析胎儿染色体非整倍体疾病的无创DNA检测技术，即NIPT（Non-invasive Prenatal Testing）,目前主要针对21-三体综合征（唐氏综合征）、18-三体综合征（爱德华氏综合征）和13-三体综合征（帕陶氏综合征）。NIPT也被称为NIPS（Non-invasive Prenatal Screening），提示这是一项筛查技术（非诊断）。
随着临床需求扩大以及技术迭代，无创产前基因检测扩展到NIPT-Plus（检测其他染色体数目异常以及染色体微缺失/微重复综合征）、WES（全外显子组测序）等。以下以NIPT为主进行阐述。
（三）应用
NIPT作为全球应用最广的基因检测技术和临床应用现象级产品，其发现、发展和成熟经历了约20年。
最早的科学发现，来自1997年香港中文大学卢煜明（Dennis Lo）教授发现孕妇外周血循环中存在胎儿游离DNA；2008年卢煜明教授和斯坦福大学的Stephen R. Quake教授同期分别独立进行了技术验证；NIPT的早期临床实践在2011年到2014年率先在中国、英国和荷兰部分地区进行，初始阶段由于缺乏规范和监督出现了一些争议；2014年初，中国食品药品监督管理（CFDA）规定临床DNA测序的器械和试剂必须在CFDA注册，并经原国家卫生和计划生育委员会批准；2014年末，CFDA发布首张NIPT注册证；2015年原国家卫计委审批通过了全国108家医院可以开展NIPT的临床试点；2016年原国家卫计委发布《关于规范有序开展孕妇外周血胎儿游离DNA产前筛查与诊断工作的通知》，标志着临床NIPT应用的正式开展。
在应用范围上，NIPT目前以发病率较高的21-三体综合征（唐氏综合征）、18-三体综合征（爱德华氏综合征）以及 13-三体综合征（帕陶氏综合征）为主，正逐步扩展到其他染色体数目异常以及染色体微缺失/微重复综合征（NIPT Plus），未来有孕期肿瘤、妊娠并发症等同步综合检测的潜在应用价值。
目前NIPT在全世界至少超过60个国家得到推广，仅在2019年比利时的NIPT使用率为79%，荷兰为46%,美国20-50%。基因慧预估我国已覆盖超过4000万人。
由于重大的医学价值和社会效益，NIPT正从个人支付逐渐发展到医疗保险覆盖，部分地区试点免费模式。2015年，瑞士联邦民政部门宣布将为有高危染色体异常风险的孕妇提供强制性医疗保险（OKP）并免费提供NIPT ；2021 年，美国将具备平均风险的孕妇的 NIPT 纳入美国联合健康保险(UHC)。我国NIPT费用约为300-2400元，中位数约为1500元/次；其中，300元为广州地区将NIPT纳入2024年惠民试点项目的优惠价格。深圳在2013 年率先在我国将 NIPT纳入医保，自2021年起NIPT医保区域扩大到10余个省市区域，深圳、武汉、天津、大连等地试点向符合条件的孕妇免费提供NIPT。河北省于2019年在全国率先开展全省孕妇无创产前基因筛查惠民项目，自项目启动至2024年4月1日，累计筛查孕妇188.8万人次，通过在孕期及时对唐氏综合征和听力障碍等进行筛查、诊断和干预，有效减少4000余例出生缺陷患儿出生。2024年7月，江苏省发布对NIPT进行带量采购的征求意见稿。
NIPT发展的里程碑
1997 年，香港中文大学卢煜明（Dennis Lo）团队通过怀有男性胎儿的孕妇外周血血浆Y染色体PCR扩增的方法证明了孕妇外周血循环中存在胎儿游离DNA。
2008年，卢煜明教授团队在国际知名期刊PNAS上发布文章，基于大规模平行测序技术检测母体血浆DNA序列来发现胎儿21-三体综合征（doi.org/10.1073/pnas.0810641105）；斯坦福大学的Stephen R. Quake教授同期在PNAS发布了类似成果，基于高通量测序成功鉴定21-三体综合征、18-三体综合征以及 13-三体综合征（doi.org/10.1073/pnas.0808319105）。
2011年，卢煜明教授团队开展首个大规模临床研究，通过对753 名胎儿21-三体高危孕妇进行核型分析和NIPT(2-plex测序，z评分为>3)，在香港、英国和荷兰进行产前诊断，发现NIPT检测21 三体胎儿的灵敏度为 100%，特异性为 97.9%，阳性预测值为 96.6%，避免约98%的侵入性诊断（doi.org/ 10.1136/bmj.c7401）。3月，湖南省卫生厅率先批准了湖南家辉遗传专科医院NIPT临床试点的准入证；8月，香港开展首例NIPT临床检测；10月，美国引入NIPT商业产品，并迅应用到全球其他地区,到2014年覆盖超过60个国家(doi/10.2147/IJWH.S67124)。2010-2014年，贝瑞和康、Sequenom、 Verinata Health、Ariosa Diagnostics、Natera等企业相继成立，华大、Life Technologies（后备Thermo Fisher收购）、Illumina、Roche等巨头进军NIPT市场。
2014年2月9日，原CFDA、国家卫计委联合发布《关于加强临床使用基因测序相关产品和技术管理的通知》，要求NIPT等未获准注册的医疗器械产品立即停止；3月，原国家卫计委发布《关于开展高通量基因测序技术临床应用试点单位申报工作的通知》；6月30日，华大基因获得我国首个NIPT临床注册证，也是首个高通量基因测序临床诊断产品注册证；其后，达安基因、博奥生物、贝瑞基因的NIPT产品相继获批。
2015年，继上年底国家卫计委医政医管局发布《开展高通量基因测序技术临床应用试点单位工作的通知》（涉及遗传病诊断、NIPT、PGS，其中NIPT项目批准的单位包括华大基因、博奥生物、达安基因、安诺优达、爱普益、湘雅医学检验所等）。原国家卫计委妇幼司发布《关于产前诊断机构开展高通量基因测序产前筛查与诊断临床应用试点工作的通知》，审批通过了全国108家医院可以开展NIPT的临床试点。
2016年，原国家卫生计生委办公厅发布《关于规范有序开展孕妇外周血胎儿游离DNA产前筛查与诊断工作的通知》（国卫办妇幼发[2016]45号），附件发布《孕妇外周血胎儿游离DNA产前筛查与诊断技术规范》，标志着正式批准在我国范围内临床使用NIPT。
2018年，斯坦福大学Stephen Quake实验室发布文章称，通过测量母体的游离RNA（cfRNA） 可以帮助确定分娩何时发生（识别早产），准确性与超声相当（doi/10.1126/science.aar3819）；同样基于cfRNA，Stephen Quake团队跟踪孕期 RNA表达谱的变化，可以在孕 16 周之前预测孕妇患先兆子痫的风险（doi/10.1038/s41586-022-04410-z）。基于此成果成立了Mirvie公司，并获得9000 万美元的投资。
2024年1月，黄荷凤院士团队在Nature Medicine上发表了新一代三合一无创产前筛查的多中心前瞻性临床研究成果，通过分析多中心前瞻性临床研究共1,090名入组的高风险孕妇血浆中的游离DNA，在临床上首次运用无创的方法全面筛查包括单基因疾病、染色体非整倍体和染色体微缺失综合征等不同类型的胎儿遗传变异，胎儿遗传变异的检出率提高了60.7%（doi /10.1038/s41591-023-02774-x）。
（四）技术
从原理上，NIPT是通过检测母体外周血血浆的胎儿游离 DNA(cfDNA)，分析胎儿染色体非整倍体疾病的无创 DNA 检测技术。相对传统的产前DNA检查（在生化和超声等初次妊娠筛查发现胎儿发育异常风险后，通过侵入性羊膜穿刺术或绒毛膜绒毛取样，然后使用染色体核型分析和微阵列进行诊断）。
NIPT 常用的检测平台是高通量基因测序（NGS）以及微阵列芯片（microarray）。其中NGS平台主要品牌包括华大智造、Illumina和Thermo Fisher。微阵列芯片代表企业包括早期企业Ariosa和Verinata Health。Ariosa在2014年被Roche以6.25亿美元收购，后与Verinata发生专利诉讼，2021年被Roche出售给BioReference；Verinata在2013年被Illumina以3.5亿美元收购。
值得关注的是，NIPT取样的游离DNA是小片段，在满足检测染色体非整倍体的同时目前不能有效检测CNV（拷贝数变异），与之对应的互补解决方案是CNV-Seq（低深度全基因组测序）。2014年1-3月，首批基于NGS的产前CNV-seq产品（来自安诺优达、华大基因、贝瑞基因）获得临床注册证。可以检测孕妇羊水样本中的13、18、21、X和Y染色体非整倍体及染色体微缺失；4月，首款基于microarray的染色体拷贝数变异检测试剂盒（博圣智造）正式获批，具有类似适用范围。进一步丰富了产前诊断的基因技术方案。
在产品方面，扩展到其他染色体数目异常以及染色体微缺失/微重复综合征的NIPT Plus目前正在临床注册保证过程中。同时，目前没有NIPT Plus相关共识及规范出台，临床开展需要考虑诸多因素，正式引入NIPS-plus需要临床大样本队列的验证，基因慧预计需要1-3年。
（五）产业
NIPT 领域的国内代表企业包括华大基因、贝瑞基因、达安基因、博奥生物、安诺优达、博圣智造、优迅医学、凡迪医学等；国外代表企业包括 Natera（收购Invitae的生育健康业务）、Illumina（收购Verinata）、Sequenom (2016年被LabCorp以3.71亿美元收购)、LifeCodexx（2017年被Eurofins收购）、Vanadis Diagnostics（2016年被PerkinElmer 收购）、Premaitha等。
国内，NIPT市场集中在寡头企业，以政府主导、医院和企业技术参与的民生项目形式开展，目前仅覆盖个别的省份和少量市，主要以区为单位开展。
截至成稿日（2024年），国内NIPT代表企业华大基因的市值为159.90亿元，根据公开的2023年度报告显示，2023年总营收43.50亿元（同比下降38.33%），生育健康营收11.78亿元（同比增长5.55%），其中无创产前检测业务保持平稳，超过 1517 万人提供无创产前基因检测，输出技术方案到中东（合资企业Genalive）、阿根廷（合作企业Biogenar）等地区；贝瑞基因的市值为27.29亿元，2023年总营收11.51亿元（同比下降15.83%）。国外NIPT代表企业Invitae的2023年营收约为4.87亿美元（同比下降约6%），GAAP毛利率为36.0%。2024年1月，Natera宣布完成以5250万美元收购Invitae的无创产前筛查和携带者业务。
在无创产前基因检测领域，未来建议关注以下方面。
技术层面：扩大NIPT筛查技术类别和应用范围。
模式层面：NIPT作为民生项目的标杆应用，可以借鉴长沙市、河北省等地区模式进一步扩大覆盖面；同时需要关注，民生项目存在单一模式依赖的风险，降低了新兴技术应用、创新积极性及整体产值。从上市企业公开财报上也可以看出样本量的增加并未带来成比例的营收及利润增加，需要进一步革新范式。
制度层面：建议推动NIPT Plus等新兴技术的临床准入，将成熟度的NIPT自动化引入医联体和基层医疗。
五、新生儿基因筛查
（一）需求
大多数患有先天性遗传病的婴儿往往缺乏特异性表现，一般要到6个月后才出现疾病固有的临床症状，容易错过最佳治疗时机。通过基因筛查和遗传诊断了解疾病的病因、预测可能的临床症状、体征以及未来的发展走向，以便实施及时准确的医学干预。新生儿时期是罕见病诊治的主战场。
（二）定义
新生儿筛查（Newborn Screening, NBS）又称之为新生儿疾病筛查，是疾病三级预防的有效措施，是指通过快速、简便、敏感的检验方法，对新生儿筛查危及生命、危害生长发育、导致智能障碍的一些先天性、遗传性疾病进行筛查，对受检者在临床尚未出现疾病表现但其体内代谢或基因已有异常变化时早期诊断，以助于尽早且有效地干预治疗。
新生儿筛查的病种范围因地区不同而有差异， 常见的疾病种类包括苯丙酮尿症（PKU）、高苯丙氨酸血症(HPA)、听力障碍、先天性心脏病等、先天性甲状腺功能减退症(CH)、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症(G-6-PD)、先天性肾上腺皮质增生症(CAH)等。
传统新生儿筛查通过串联质谱技术，以代谢物(氨基酸等)作为标志物筛查遗传代谢病。近年，逐步发展到以NGS技术来进行新生儿基因筛查，进一步扩大新生儿基因筛查的病种范围，特别对于尚无可靠生化标志物的病种等方面有明显优势。
（三）应用
20世纪60年，微生物学家罗伯特·格思里（Robert Guthrie）引入足跟采血到干血滤纸 片来筛查苯丙酮尿症(一种罕见的遗传性代谢疾病)，开启新生儿筛查，并得到迅速推广。这种方法可以让患有苯丙酮尿症的婴儿在出生后不久就被识别出来，通过摄入低苯丙氨酸的食物以及药物治疗，能有效防止出现智力障碍等问题。
2014 年，美国国立人类基因组研究所(NHGRI)发起基于 NGS 的新生儿基因筛查项目 BabySeq，结果显示：11%存在诊断性或预测性单基因病发病风险，5% 存在药物基因组学变异，88%是隐性致病变异的携带者；2016年，中国新生儿基因组计划启动，旨在建立一个涵盖中国新生儿群体的基因组数据库，历时5年完成了10万例新生儿的基因组测序；2021年，欧盟委员会和欧洲制药工业协会联合会启动Screen4Care项目，14个国家的37家机构参与，5年时间和2500万欧元预算，基于新生儿基因筛查和人工智能加速罕见病诊断的创新研究；2022年，英国宣布将在2023年启动新生儿基因组计划，耗资1.05亿英镑覆盖10万名新生儿，筛查大约200种可治疗的疾病，该项目由Genomics England与NHS主导。
图：代表性的新生儿基因筛查项目举例（来源/基因慧《基因行业蓝皮书》）
新生儿疾病筛查在我国开展了40余年，应用基因技术开展新生儿基因筛查不到10年，但在规范且积极的伦理、遗传资源管理的框架下，我国新生儿基因筛查从跟跑逐渐到并跑，特别是得益于高通量测序技术以及妇幼健康的重视度提升。新生儿基因筛查的范围，主要是结合本地遗传病患病率/发病率，选择遗传背景清晰、基因型与表型明确、针对新生儿期可诊断并在儿童期可有效治疗或干预的单基因遗传病。病种以遗传代谢病为主（包括氨基酸/有机酸/脂肪酸代谢障碍），还包括溶酶体储积症及血液、免疫、神经、心血管、五官等系统疾病。
需要特别强调的是，其中耳聋基因筛查是除了NIPT外最为广泛的基因技术应用民生项目之一，包括针对备孕夫妇的致聋基因突变携带者筛查、针对孕妇进行耳聋药物性敏感基因筛查以及新生儿耳聋基因筛查。筛查的耳聋基因包括先天性耳聋的遗传基因（例如GJB2）、后天迟发性耳聋基因（例如SLC26A4）和药物性耳聋基因（主要是线粒体基因mtRNA）等，其中迟发性和药物性耳聋往往不能通过新生儿听力筛查来发现，联合基因筛查来降低漏诊率。耳聋基因筛查起源于博奥晶典的微阵列芯片，最早于2012年北京市在全国率先开展了新生儿耳聋基因筛查，后扩展至全国二十余个省市区近600万新生儿。目前获批的耳聋基因筛查产品扩展至微阵列芯片、PCR、基因测序等技术平台。近年河北省等地将NIPT与孕妇耳聋筛查同步进行。
（四）技术
新生儿筛查技术主要包括串联质谱、PCR和高通量基因测序（包括NGS、单分子测序等）。
传统的新生儿筛查技术以代谢物作为标志物，通过串联质谱实现在几分钟内筛查40种以上遗传代谢病，但存在假阳性、筛查病种有限且无法实现早期精准分型（可能错失最佳诊治时机）。NGS对同时涉及多个基因、多种变异类型、罕见变异以及尚无可靠生化标志物的遗传性疾病的筛查具有明显优势，进一步增加疾病筛查范围，降低假阳性、将诊断时间前移。
NGS技术按检测范围，从低到高可以分为疾病靶向基因面板测序(panel)、全外显子组测序(WES)以及全基因组测序(WGS)，对应的基因覆盖数目、检测周期和成本依次提升。自2013年波士顿儿童医院，布莱根妇女医院主导的BabySeq项目开始，新生儿基因筛查项目逐步扩大范围和深入。检测技术从PCR逐渐发展到NGS，以北卡三角洲国际研究院(RTI International)主导的Early Check为例，2018-2022年四年间已筛查2万名SMA(qPCR)、DMD和FXS(PCR)，现通过WGS扩展至200种病种。对于传统测序检测结构异常（SV）等局限，郑州大学附属第一医院在2024年6月也牵头在《中华医学遗传学杂志》上发布了《高深度全基因组测序应用于胎儿结构异常的测试开发和初步实施的专家共识》。
根据郑州大学附属第一医院遗传与产前诊断中心，相对以往常规全基因组测序往往需要3-4周甚至更长的报告周期，快速全基因组检测（rWGS）能够在24小时~48小时内获得明确的诊断。2012年，Rady儿童基因组医学研究所的Stephen Kingsmore团队为儿童重症监护室（PICU）在50小时内做出诊断，首次实现rWGS的临床可行性研究。2022年，Stephen与合作团队建立GTRx诊断管理系统，在13.5小时内实现SV和CNV检测和遗传病诊断。根据Rady儿童基因组医学研究所2012~2021年31项试验中，2433名儿童在接受rWGS后实现了平均37%的诊断，29%的临床方案调整，18%不同的临床结局，有效证明了rWGS在临床遗传病诊断中的有效性。
（五）产业
新生儿基因筛查，往往与上文提到的携带者筛查、产前基因筛查、胚胎植入前遗传学检测等作为生殖健康基因检测服务整体方案。不同点在于，新生儿基因筛查的大规模样本以及全基因组测序的数据完整性，是群体队列研究、健康基线以及药物研发的重要路径，因此产业方面主要集中的头部企业。重点企业可以关注Illumina、GeneDx（Sema4）、华大基因、贝瑞基因、赛福基因、博圣生物等。其中，赛福基因以遗传病的辅助诊断筛查、功能验证、高通量药物筛选平台来构建临床－科研－药物研发防诊疗闭环，在2024年5月逆势完成亿元C轮融资。
在新生儿基因筛查领域，未来建议关注以下方面。
技术层面：NGS的检测成本进一步降低来扩大检测人群，结合单分子测序来检测嵌合突变等特殊变异情况，开发国产化基因解读数据库及工具，加速基因组和代谢组的产品整合；
模式层面：与CRO及药企合作新药靶点发现、临床试验和基因治疗等，提升转化研究价值，分摊筛查成本。与新生儿协作网络合作，建立多中心前瞻性开放性队列以及开展真实世界数据研究，为围产期及新生儿重症监护病房(NICU)提供科学支撑。全国性或区域性的新生儿协作网包括：复旦大学附属儿科医院牵头建立的中国新生儿协作网(Chinese Neonatal Network，CHNN)、新生儿呼吸病协作网、重庆医科大学附属儿童医院牵头的危重新生儿协作网、南京市妇幼保健院牵头的江苏省新生儿围产期协作网、山东第一医科大学附属省立医院牵头的中国北方新生儿协作网(Sino-northern Neonatal Network，SNN)等；
制度层面：在技术成熟基础上推进新生儿基因筛查的产品上市及民生项目的应用，建议进一步更新新生儿筛查的范围及技术，指导生育健康，进一步降低生育成本，促进人口高质量发展。我国目前实施的《新生儿疾病筛查管理办法》发布于2009年，其中规定的筛查范围仅包括先天性甲状腺功能减低症、苯丙酮尿症等新生儿遗传代谢病和听力障碍。
六、基因技术与罕见病诊疗
基于基因检测的罕见病诊断在临床中与生育密切相关，因此在这里放在生育健康板块。罕见病的治疗包括多个方面，这里主要围绕基因技术与孤儿药展开，细胞和基因治疗的详情见后续章节。
（一）需求
尽管罕见病单病种患病率低，但高达6313种（Orphanet数据库截止2024年6月统计），全球累计约3亿人罕见病患者，近70%罕见病出现在儿童时期，超过95%的罕见病没有成熟治疗方案。因为表征复杂，病例稀少，且同一病病种的人数少，罕见病诊断复杂度高，在我国平均需要4-5年才能确诊，42%的患者经历过误诊，近七成的医务工作者并不了解罕见病；作为很多常见疾病的极端表现形式，罕见病又为医学研究提供基础性支撑。
罕见病是全球聚焦的医学、社会及科研课题。2021年，联合国大会第76届会议审议通过《应对罕见疾病患者及其家人面临的挑战》的决议。2022年，我国国家卫生健康委发布《国家罕见病医学中心设置标准》，其中要求的首个核心技术条件是需具备罕见病基因检测能力。
基因技术是罕见病诊疗的重要抓手。罕见病中80%是遗传性疾病，已发现的6313余种罕见病与4489个基因相关。在传统医学的基础上，通过基因检测和遗传咨询确定罕见病相关基因变异，使得25-35%的未确诊患者得到诊断（PMID: 35220969），也为受检者家庭提供生育指导。基因检测的高速发展将罕见病发现与基因确定的时间差距快速缩短，从90年代的最长37年到2014年的几乎同步。
图：基因技术帮助快速确定罕见病相关基因（来源/基因慧《基因行业蓝皮书》）
（二）定义
罕见病（Rare disease）一词可以追溯到1867 年的文献中，指的是患病率较低的疾病。和其他疾病分类不同，罕见病关乎群体的公共卫生健康及个体公平就医。WHO定义罕见病是一类具有特定临床症状和体征、发病率少于1/2000人的疾病。国际疾病分类编码系统（ICD）收录了5500种罕见病（ICD最新版本中，每一种罕见疾病对应唯一的标识符（URI），协同Orphane及WHO定期更新，提供中文等十种语言）。
各国根据国情对罕见病的定义不同。2021年，全国罕见病学术团体主委联席会议等定义我国罕见病为新生儿发病率小于万分之一、患病率小于万分之一、患病人数小于14万的疾病。罕见病群体规模大同时单一病种人数少，需要政策支持。各国和地区通过立法以及研究资助、公益组织、信息网络、研发补贴等形式来提高罕见病诊治水平和患者权益保障。（部分内容略）
（三）应用
罕见病的诊疗，除了针对临床罕见病患者，也和携带者筛查、产前筛查、辅助生殖、新生儿筛查等密切相关。加强罕见病的基础研究，提高罕见病诊疗水平，维护罕见病患者的健康权益，推动罕见病药物的研发积极性，对患者个人、家庭、医学及社会等具有重要的价值。
罕见病筛查，可以早期识别罕见病，是部分地区预防性干预措施之一，体现在新生儿筛查和孕前携带者筛查，需结合生命伦理等谨慎实施。2018年，美国北卡州公共卫生实验室和杜克大学等牵头的新生儿筛查项目Early Check纳入的200种疾病中包括180种可治疗的罕见病；纽约州卫生部等牵头的新生儿筛查项目GUARDIAN项目通过WGS一次性筛查超250种罕见遗传病；我国新生儿筛查队列中也覆盖了若干罕见病。如本蓝皮书前文所述，包含罕见病筛查在内的新生儿筛查以政府主导和支付的民生项目为主，目前在积极开展中。
基于基因检测的罕见病辅助诊断，是分子生物学和遗传学在临床实践中的典范。在传统临床诊断基础上，结合基因等分子检测和遗传咨询来诊断罕见病，起到了医疗诊疗、医学研究和平台建设的综合作用。根据Kristina Ibañez团队在《柳叶刀神经病学》(The Lancet Neurology)杂志上发表的论文表明，全基因组测序在识别由重复短串联DNA序列数量增加引起的罕见神经系统疾病方面具有很高的灵敏度和特异性，解决了高达70%的未被诊断的罕见神经系统疾病患者。目前，我国罕见病患者就医路径比较曲折，需要进一步支持罕见病医疗体系以及医患链接，建立医疗机构的罕见病辅助诊断体系和多学科会诊（MDT）体系，加强遗传咨询的官方认定以及医研企的协作交流。罕见病辅助诊断主要以患者支付为主，目前未纳入医保。尽管测序成本有所降低，但相对较高的综合成本是大多数医患考虑的首要问题。
罕见病的治疗建立在罕见病诊断基础上。代谢障碍的部分罕见病可以通过特医食品治疗（具体情况以医嘱为准）；对于少数罕见病，可以用常用药来改善（例如BVVL综合征），即“罕见病、常用药”；大部分罕见病的治疗依赖罕见病靶向治疗药物，俗称孤儿药（Orphan Drug）。
基因疗法在罕见病治疗起着重要作用，2020年1月，FDA发布《罕见病的人类基因疗法指南》(Human Gene Therapy for Rare Diseases guidance)。第一款由EMA于2012年批准的AAV基因疗法即是针对罕见病脂蛋白脂肪酶缺乏症（由荷兰公司uniQure研发的Glybera），我国首个全身给的罕见病基因疗法在2021年获批进入注册临床试验。来自信致医药的BBM-H901。目前全球罕见病患者的治疗可及性仍处于较低水平，但在逐步提高。基于基因治疗的罕见病临床试验数量显著提高。截至2023年，全球约超过100种获批的细胞和基因疗法以及约4000个相关临床试验及临床前研发用于治疗罕见病。
“罕见病、常用药”的案例
（摘录自文献及公开报道，仅供研究参考，不作为临床依据）
据2015年文献报道，一名20个月的女童，最初表现为眼球震颤和共济失调，随后发展为上臂弛缓性麻痹和颈部肌肉无力，在首次出现症状的5个月内，通过外显子组测序检测到SLC52A2基因相关的两种功能性变异，确诊为BVVL综合征。后来病情恶化，出现频繁流口水和吞咽困难，立即给予核黄素（又称为维生素B2）治疗，在最初的2-4周内，临床上迅速得到反馈，体征和症状稳定。在接下来的8个月的临床随访中表现稳定，相关症状持续改善。（Vandana Shashi，Cold Spring Harb Mol Case Stud，2015）
据2017年文献报道，一名6岁女孩，通过基因检测发现SLC52A3基因C .1156t >C新型纯合突变，被确诊为BVVL综合征，她在2.5岁时表现为进行性脑干功能障碍，包括上睑下垂、面部无力、听力丧失、吞咽困难、双侧声带麻痹、无音和共济失调步态。随后出现呼吸衰竭，，吞咽困难恶化。补充核黄素后，面部截瘫和共济失调得到缓解，上睑下垂得到改善，发声和呼吸功能得到改善，但感音神经性听力损失没有改变。总体上神经功能明显恢复，但未完全恢复。（Venkatraman Thulasi,Child Neurol Open，2017）
据我国官方媒体公开报道，2021年东莞市儿童医院出现通过维生素B2治疗4岁男童基因SLC52A2变异的临床案例。BVVL(Brown-Vialetto-Van Laere)综合征是一种以运动、感觉和颅神经病变为特征的罕见疾病，与SLC52A2和SLC52A3基因突变有关，这两个基因分别编码人类核黄素转运体RFVT2和RFVT3。
孤儿药是罕见病治疗的主要路径。因为同一类病种的人数少，需要针对性治疗，受众消费不足以覆盖常规药物开发成本，因此得到全球多个国家和地区的优惠政策，包括快速通道获批、孤儿药研发市场独占期、税收抵免、优先医保覆盖等。
近年，从批准数量及纳入医保等方面，孤儿药（罕见病相关药物）获得大力推动。自1981年，FDA累计批准上市的孤儿药总计526种，2023年批准的55种新药中孤儿药占51%。我国截至2023年3月1日，共69种罕见病药物纳入国家医保目录并在报销范围内，覆盖29种罕见病。截至2022年12月31日，获美国FDA或欧盟EMA批准且在NMPA获批上市的孤儿药，以及国内药品说明书批准罕见病适应证的药物，共计116种，覆盖53种罕见病。国家医保药品目录2024年新增罕见病用药15种（占所有药物比例12%）。
我国孤儿药的开发与全球先进水平有较大差距，但近年获得较快发展。在2023年获得FDA授予的孤儿药认定（在开发中）的创新药376种中，我国创新药约占14%（按品种计53种）。为助力罕见疾病药物临床研发，2024年5月，国家药品监督管理局药审中心发布《在罕见疾病药物临床研发中应用去中心化临床试验的技术指导原则》，提及数字健康技术（DHT），即在药物临床试验中，可通过应用移动医疗或远程监护设备实现对受试者的治疗或信息的远程收集。
图：1981-2023年FDA批准的孤儿药数量（来源/基因慧《基因行业蓝皮书》）
全球近年加速建立罕见病协作网络及登记系统（其中部分情况把罕见病等同于诊断不明疾病，即Undiagnosed Diseases）。在我国，由中国医学科学院北京协和医院牵头，419家医院参与建立的全国罕见病诊疗协作网已登记罕见病病例79万余例。2016年，《上海市主要罕见病名录（2016年半）》发布；《第一批罕见病目录》和《第二批罕见病目录》先后于2018、2023年发布，共覆盖207种罕见病（目录见本蓝皮书附录）。在2007-2020年期间，欧盟根据“FP7”和“地平线2020”项目计划，向罕见病领域的550多个跨国研究项目资助32亿多欧元，并预计2024年9月启动欧洲罕见病伙伴关系。欧盟委员会联合美国国立卫生研究院于2011年发起国际罕见病研究联盟（IRDiRC），原计划在2020年开发200种新疗法和诊断提高诊断效率。其中，200种新疗法开发比计划提前三年于2017年实现。
除了科研院校、医疗机构和企业之外，罕见病公益组织和公益人士在罕见病领域发挥着重要的作用，通过罕见病患者教育、病友组织联络、知识科普培训、基金会等，推动了罕见病的认知、诊疗、研究、政策制定以及产学研用协作。相关组织及机构发起的罕见病公益项目极大地唤起民众及决策者对于罕见病的重视及了解。例如欧洲罕见病组织（EURODIS）自2008年起发起的“国际罕见病日”，我国瓷娃娃罕见病关爱中心发起中国版的“冰桶挑战赛”，蔡磊和段睿发起“春蕾计划”等。
图：罕见病相关的公益组织举例（来源/基因慧《基因行业蓝皮书》）
（四）技术
这部分主要谈与罕见病辅助诊断相关的三项技术，遗传咨询、表型和基因检测。（基因治疗技术见本蓝皮书其他章节）
由于常常表现罕见病的综合征以及可能伴随家族史，罕见病诊断中遗传咨询（genetic counseling）非常重要。遗传咨询是一项专业学科和岗位，指综合医学及遗传知识，基于临床和遗传检测结果，与咨询者就遗传病的病因、遗传方式、诊断、治疗、预防、复发风险等进行充分的信息交流和专业指导。遗传咨询体系通常由临床遗传医师（签发处方）、临床实验室遗传学家（签发临床遗传检测报告）或分子病理实验室遗传学家（签发分子遗传病理检测报告）和遗传咨询师（连接临床和实验室）来组成。
美国等自80年代初期开始，形成包括学位教育、继续教育、培训和专业资格认定（医学遗传学与基因组学会资质委员会（ABMGG）认定）在内的遗传咨询体系；我国自2014年发布的《住院医师规范化培训管理办法》开始将医学遗传学纳入住院医师规范化培训管理体系。自2015年，在相关专家以及机构的组织下开展遗传咨询培训。目前我国遗传咨询主要有具有遗传学背景的临床医生来兼当，未来需进一步建立遗传咨询的规范指南、完善认证体系和政策支持，提高医疗机构对遗传咨询的重视，加强产学研协作和交流。
在进行基因检测前，观测和明确主要的体征及其对应的基因型非常关键。关键体征的临床表述即表型（phenotype），相对于基因型(genotype)而言，经历了从主观观测到客观量化，从大类到细分亚型。目前主要应用 HPO 为代表的表型标准化术语。HPO、GeneReviews等国际知名的表型相关数据库在公益人士及相关机构牵头下汉化，促进临床基因检测的应用。
图：罕见病相关的重要数据库举例（来源/基因慧《基因行业蓝皮书》）
在遗传咨询后，通过测序等技术进行基因检测，经过生物信息分析，临床医生再结合表型、临床信息及相关指南对疾病相关基因及位点进一步过滤和评估，来出基因检测报告。
在罕见病诊断环节，基因检测促进了罕见病诊断，但目前阶段起的是辅助诊断作用，目前核心检验依赖于从分子、代谢物、细胞、组织等不同维度为罕见病患者提供检验服务。参考《国家罕见病医学中心设置标准》，罕见病相关的医学检验及基因检测技术包括如下种类。
图：罕见病诊断相关技术举例（来源/基因慧《基因行业蓝皮书》）
伴随高通量测序成本的降低，目前罕见病基因辅助诊断以测序技术为主，从Panel发展以先证者WES（全外显子组测序，一人）或家系WES（患者及其父母等人）为主。此外，根据不同的疾病和突变类型，其他基因检测技术也发挥着独特作用。例如，PCR和荧光标记毛细管电泳来分析动态突变，MLPA分析拷贝数变化, FISH分析结构变异，微阵列分析染色体变化等。
（五）产业
罕见病基因检测领域的国外代表企业包括Invitae（Labcorp）、Myriad、GeneDx（Sema4），Illumina，国内代表企业包括华大基因、赛福基因、嘉检医学、希望组等。
在罕见病辅助诊断领域，产业化较低，主要原因是罕见病基因检测基于LDT模式，因为长周期、高投入、多病种的研发与无法以IVD模式运营。2022年，遗传病基因检测机构GeneDx以总对价6.23亿美元被Sema4收购；2024年4月，Invitae宣布将被Labcorp以2.39亿美元的现金收购大部分资产。
部分罕见病基因检测公司通过转换或升级产品组合，将罕见病辅助诊断与出生缺陷三级防控以及药物研发结合，获得市场生存空间。例如，赛福基因从罕见病辅助诊断扩展到基因功能验证平台和高通量药物筛选来赋能药物研发，在2021年获超亿元B轮融资后，2024年获得亿元C轮融资，是市场低谷期获得亿元级融资的屈指可数的罕见病基因检测企业。
在罕见病治疗方面，全球前20大药企对孤儿药均有布局，相关药品收购交易自2011年后快速增长，在2020年达到高峰值，累计交易28起总计268亿美元。罕见病也是基因治疗临床试验的主要应用方向。2010~2020 年，国外仅 6 家药企达成了 50 多项、超 160 亿美元的细胞和基因治疗许可协议。我国基因治疗生物企业聚焦的罕见病方向包括：地中海贫血、血友病、眼科疾病、儿童神经发育障碍疾病等。
在罕见病诊疗领域，未来建议关注以下方面。
技术层面：目前WES等基因测序技术在罕见病辅助诊断的价值已获得临床共识，但价格是阻碍普惠应用的首要因素。据基因慧了解，目前家系WES约10,000元人民币，往往还需要CMA辅助约3,000元（不同地区病情不同测序平台将有所不同），相当于一个中国居民四个月的可支配收入（国家统计局公布2023年全国居民人均可支配收入39218元），从普惠角度至少需要降低至1/4。此外，单分子（又俗称为三代测序）正快速走向临床应用，国内代表性检验机构包括希望组等。同时，罕见病筛查需结合生命伦理等谨慎实施。
模式层面：2021年，在联合国大会第76届会议审议通过的决议《应对罕见疾病患者及其家人面临的挑战》中，提到罕见病需要与国家实现全民健康覆盖的保持一致，通过社会支持确保患者的公平就医。罕见病的发展离不开产学研用的协作，建议在已有的公益基金会支持、临床机构组成的罕见病协作网络基础上，进一步吸纳科研及产业机构，建立知识科普平台及产业数据库；落地专家共识和行业规范指南，出台基于我国基因突变频率和疾病发病率的基因变异致病性指南（类似ACMG指南）等；促进产学研用链接和协作。
制度层面：孤儿药的开发离不开罕见病靶点的发现，后者在罕见病诊断中有效挖掘；目前罕见病诊断企业面临和孤儿药类似的商业困境，建议制定类似孤儿药的优惠政策来激励罕见病基因检测，助力罕见病诊断同时赋能孤儿药开发；此外，我国遗传咨询培训了数千人，但具备相当水平遗传咨询实操经验的预计不足300人，专业遗传咨询人才缺口至少5万人，建议出台相关规范并纳入官方认证。
【致谢】黄荷凤院士、卢光琇教授作序推荐。感谢星云基因、华大智造、赛福基因、鹍远生物对《基因行业蓝皮书（2024-2025）》的大力支持，得以公开发布和传播。
【说明】《基因行业蓝皮书》由基因慧联合合作伙伴向公众免费发布电子版及纸质版，均未对外销售或授权任何第三方销售。
《基因行业蓝皮书2024》
产业创新案例（三）：赛福基因
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《基因行业蓝皮书2025》启动合作
连续第8年发布，首发中、英双语版
90%的头部基因机构曾参与合作
欢迎企业/园区/学会等联合发布
联系：lily@genonet.cn
基因慧蓝皮书系列发布情况举例
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《基因行业蓝皮书（2024-2025》
作序专家
黄荷凤院士
卢光琇教授
《2023基因行业蓝皮书》
作序专家
詹启敏院士
《2022基因行业蓝皮书》
作序专家
陈润生院士
《DNA存储蓝皮书》
作序专家
欧阳颀院士
元英进院士
杨焕明院士
樊春海院士
《2021基因行业蓝皮书》
作序专家
樊嘉院士等
《2021肿瘤基因及分子检测蓝皮书》
作序专家
樊嘉院士等
《2020基因行业报告》
作序专家
宁光院士、国家信息中心新兴产业处副处长张振翼等
《2020基因大数据智能生产及行研报告》
作序专家
陈润生院士等
《2020单细胞行研报告》
作序专家
张泽民教授
《2019基因行业报告》
作序专家
国家卫健委医药卫生科技发展研究中心原主任李青等
《2018-2019年中基因行业报告》
作序专家
国家卫健委医药卫生科技发展研究中心原主任李青、WHO遗传病社区控制合作中心黄尚志教授
【声明】为了推动生命科技普惠和生物产业发展，基因慧秉持专业、赋能、中立的立场收集、分析及发布相关行业信息；但由于时效性及技术迭代特殊性，所刊登内容仅供研究参考，不作为临床诊疗及投融资等决策依据。本文相关信息不代表基因慧的观点。基因慧平台刊登的原创内容的知识产权为“基因慧”商标拥有者及相关权利人所有；欢迎转载，转载请申请并注明来源。欢迎在基因慧平台合作推广先进的技术、产品及市场成果以及产业规划、行业咨询及市场调研。
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