药物生产过程中的暴露，存在职业危害风险和产品交叉污染风险，为了保证操作人员的安全，防止生产的有毒物质对人员造成危害，我们就需要根据所生产药物的毒性确定其职业接触限值（Occupational Exposure Limit，OEL）。
1.政策法规与指导意见
根据国家药监局核查中心（CFDI）于 2023 年 3 月 6 日发布的《药品共线生产质量管理指南(发布稿)》，基于健康的暴露限度（Health-Based Exposure Limits, HBEL）应该计算为每日允许暴露量（Permitted Daily Exposure, PDE）或每日可接受暴露量（Acceptable Daily Exposure, ADE）。这些值之间能够有效比较，并且代表着对任何给药途径下终生摄入低于等于该剂量时不可能导致不良反应的日暴露值的估测。
此外，用人单位可以自行参考其他国家职业健康管理机构发布的接触限值，如美国 OSHA（Occupational Safety and Health Administration）、英国 HSE（Health and Safety Executive），以及受广泛认可的机构如美国 ACGIH（American Conference of Governmental Industrial Hygienist）等发布的职业接触限值（OEL）。
由于药物的特殊性，国家对于具有药物活性的物质目前还没有公布职业接触限值的，需要由用人单位依据相关研究和毒理学数据自行制定内部的职业接触限值（OEL）或者职业接触分级（OEB）。
高活性药物的泄露会严重危害到操作人员的生命安全，对于高毒高活产品的生产中，需要特别关注产品的毒理、药理和活性，在整个厂房设计、设备选型、人物流流向、生产管理中采取合理有效的预防管理措施，避免高毒高活产品对生产环境的影响，尽可能使用专用设施、专用设备、一次性使用技术或密闭设备进行生产，避免和减少对其他产品的影响。
2.活性成分计算及暴露限度
参考文件EMA/CHMP/CVMP/SWP/246844/2018 - Questions and answers on implementation of risk-based prevention of cross-contamination in production and ‘Guideline on setting health-based exposure limits for use in risk identification in the manufacture of different medicinal products in shared facilities，活性成分 PDE/ADE 计算及暴露限度等级划分如下：
对于产品是否为高毒高活产品参考《Application of the threshold of toxicological concern concept to pharmaceutical manufacturing operations》，制定分类分级标准可同时基于健康的暴露限度（HBEL）的工具，基本策略如下：
① 在条件允许的情况下首先选择使用基于健康的暴露限度（HBEL）值（如 ADE 或 PDE）的方法来进行药品共线生产的风险评估 。
HBEL值→NOEL或LOEL计算→其他毒理学数据（如TD50、NOAEL等）→毒理学关注阈值TTC等计算
② 在使用 PDE 或 ADE 值时，按照上图递增原则建立标准并对产品进行评估。
③ 由于某些原因无法获得药品的基于健康的暴露限度（HBEL）值时，其次考虑选择使用药品职业接触限值（OEL）的方法来进行药品共线生产的风险评估，同时参考以下示意图进行 OEL 值和 HBEL 值的换算。
3.获取活性成分方法
活性成分 PDE 值也可按照行业相关指南的计算方法进行计算。目前，业内流传的计算方法暂未找到权威出处，可以借鉴但不建议作为实际应用使用，可以按照以下公式进行计算 OEL：
OEL=NOAEL×BW / V×S×UF×α
NOAEL：无可见有害作用水平
BW：成年人体重，一般取值范围为 50~70 kg
V：8 小时吸入的空气量，一般取值为 10 m3
S：血浆稳态浓度天数（天），一般取值为 1
UF：不确定因子，数据来源为急性到慢性的外推（10 倍），药物致癌致敏致畸（10 倍），利用 LOAEL 估算 NOAEL(10 倍)，利用动物数据到人类数据的外推（10 倍）
α：吸入吸收率（%），一般取 1
4.特殊品种共线生产应当考虑的因素
对于临床试验中的试验药品（如创新型药物）其药理毒理信息可能尚不全面和充分，与商业化药品共线生产时，存在未知风险。临床试验用药品与其它临床试验用药品或商业化药品共线生产时，应当根据临床试验用药品的毒性、药理活性与潜在致敏性等特性，进行共线生产可行性的风险评估。
对于不同毒性和活性的药品生产应当采取不同的科学合理的控制措施。对于高毒高活产品的生产，需要特别关注产品的毒理、药理和活性。
①应当首先考虑药品中是否含有 DNA 反应性（致突变）杂质。
②对于均为高毒高活多产品特殊情况下需要进行共线生产的，应在生产过程中采取特殊的预防和控制措施。
③不建议高毒高活产品与其他非高毒高活的产品共线生产。
④如果对于产品（原料药和制剂）毒性未知，但基于科学和经验分析其有可能为潜在的高毒性或极高毒性的产品，共线生产管理建议按照高毒高活产品处理。
5.小结
此外，针对中药产品共线生产、生物制品共线生产、最终灭菌产品和非最终灭菌产品共线生产、细胞治疗产品共线生产等特殊品种共线指南中均有明确的考虑因素。PDE 计算是药品的共线生产评估和清洁验证的着手点和重要的参考数据，微源检测实验室毒理专家借助数据库工具可向客户提供专业的PDE/ADE/OEL 等计算服务，为客户提供高质量评估报告。
参考文献
[1] 《药品共线生产质量管理指南(发布稿)》
[2] 中国制药工业 EHS 指南（2020 版）4.2.2，P23 页
[3] APIC-Guidance on Aspects of Cleaning Validation in Active Pharmaceutical Ingredient.
[4] EMA/CHMP/CVMP/ SWP/169430/2012 Guideline on setting health based exposure limits for use in risk identification in the manufacture of different medicinal products in shared facilities
[5] EMA/CHMP/CVMP/SWP/246844/2018 Questions and answers on implementation of risk-based prevention of cross-contamination in production and ‘Guideline on setting health-based exposure limits for use in risk identification in the manufacture of different medicinal products in shared facilities.
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