划红线！从疫苗质检管控出发，深入解读“效价”问题|接种|效价|活疫苗|流感疫苗|病毒|质检

全球每年有数百万人感染流感病毒，可导致严重症状，甚至引发死亡，而接种疫苗是目前预防流感最有效的方法。疫苗大多应用于健康人群，对于保护婴幼儿、儿童、老年人以及特定健康状况的人群具有至关重要的作用。因此，对于疫苗质量和不良反应的控制往往有着更加严格的要求。

洞悉本质

疫苗需要全生命周期质量管理

疫苗，是指为预防、控制疾病的发生、流行，用于人体免疫接种的预防性生物制品。我国对疫苗实行最严格的管理制度，坚持安全第一、风险管理、全程管控、科学监管、社会共治1。疫苗企业的生产流程通常包括：培养扩增、纯化、配制、灌装等，除进行自检外，还需中检院或者经授权的药检所进行批签发。疫苗生产企业在生产过程中要遵循的2010年修订版GMP，可谓欧盟GMP“汉化版”，与国际接轨2。其中质量管理是疫苗生产中的重要组成部分，必须做好各环节原液、半成品、成品的检定放行并按要求存储3。

《疫苗管理法》要求，疫苗上市许可持有人应当加强疫苗全生命周期质量管理，对疫苗的安全性、有效性和质量可控性负责1。疫苗的质量标准是广义的质量标准，包括全过程控制，即在对生产工艺参数进行严格规定的基础上，对每个生产环节均需设置检测点和控制要求，且最终产品检测项包含有安全、有效性等控制指标3。

细致入微

解析流感疫苗质检中的关键指标

以流感疫苗为例，灭活疫苗是目前最常用的流感疫苗。全生命周期的质量控制是为了确保灭活疫苗成品质量的有效性和安全性。疫苗的全生命周期质量控制包括了原材料检测放行，生产过程的质量控制、本成品和成品的质量检验放行、储存运输过程的质量控制，上市后的质量监测3。

在疫苗的全生命周期质量管理过程中，流感疫苗质量检测会涉及到多重环节，包括：

原材料检测放行

主要包括病毒毒株和鸡胚蛋。其中病毒毒株均来自于获得WHO认证的参比实验室。鸡胚蛋的质量控制包括鸡群的生产管理、饲料管理、农场生物安全控制、鸡群健康控制及胚蛋的运输过程控制。

生产过程的质量检测

在原液生产阶段质量检测项多达三十余项，在制剂生产阶段质量检测项多达四十余项。

成品的质量检验放行

流感疫苗成品的质量检验放行包括生产企业的检测放行和批签发。检测项目一般包括：

安全性检测项目：细菌内毒素、无菌试验和异常毒性试验。
工艺和制剂残留杂质：宿主细胞DNA残留量、宿主细胞蛋白残留量、牛血清白蛋白残留量。
理化特性项目：外观、装量、pH、渗透压摩尔浓度。
有效成分和有效性项目：鉴别试验、抗原含量、效力试验4。

储存运输过程的质量控制

在疫苗的储存运输过程中需要对温度进行严格的控制。冷链储存、运输应当符合要求，并定时监测、记录温度。

上市后的质量监测

主要包括疫苗稳定性研究、药物警戒监测和产品质量问询及投诉。

拨云见日

揭示疫苗“效价降低”的真相

疫苗稳定性是疫苗在效期内保持理化、微生物和生物学特性的能力，稳定性评价是疫苗质量和安全性监管的重要部分，其中效价是稳定性研究的一个重要指标5。根据《中国药典》的定义，效价指用适当的定量生物测定法确定的生物活性的量度6。疫苗效价与其活性及预期保护效果直接相关，一般包括体内效力ED50、病毒滴度、抗原含量等项目7,8。流感疫苗的效价是通过检测疫苗中编码流感病毒中和抗原，即血凝素（HA）确定的4。若要解开关于效价的疑惑，始终绕不开下面两个话题。

一、疫苗的效价随储存时间的延长及储存条件的变化而逐渐下降

流感疫苗本身是具有生物活性的，因此随着时间推移效价降低是符合产品特性的。在疫苗生产、储存和运输过程中，基于各种因素疫苗的效价会出现递减的趋势，如储存和运输温度不合格、长时间暴露在过高或者过低温度下或者放置时间过长，pH过低或过高9-11。疫苗效价（血凝素含量）随时间变化趋势是可以根据统计学模型进行预测的（见图1）。在稳定性研究中，一旦发现任何偏离历史趋势的情况，都必须立即启动调查并进行风险评估。根据调查和风险评估的结果，制定相应的风险控制措施，以确保疫苗的有效性和安全性。

图1 效价下降趋势预测图

二、效价降低会对疫苗带来哪些影响？

疫苗的效价仅是疫苗有效性考察的一个方面，疫苗效价的高低并不会增加疫苗的安全性风险3。同时疫苗效价下降并不等于效价不合格。根据2020版《中国药典》对于流感疫苗的效价设立了相应的标准（见图2）4。效价指标不合格是指疫苗中有效抗原成分的含量低于标准范围，表明疫苗的保护效果不够3。在符合法定放行标准范围内的疫苗效价降低不会影响疫苗的有效性。符合法定放行标准范围的疫苗均为效价合格的疫苗，都可以正常使用，不会影响免疫效果。

图2 流感病毒裂解疫苗成品的“效价”标准4

及时响应

疫苗发生质量问题怎么处理？

疫苗在流通过程中会存在各种与质量相关的问题，包括来自于疾控机构、预防接种单位以及受种者等。对于发现的与产品质量相关的问询和投诉，均会反馈至企业的质量部，由质量部进行记录调查并将调查结果反馈给相应的人员。质量部会对接收到的产品质量投诉进行趋势分析以识别潜在的质量风险。一旦确定是与产品安全性和有效性相关的产品质量事件会立即按照法规要求报告给所在地药品监督管理部门，并配合药品监督管理部门做好相关的处理工作（图3）1。

图3 疫苗管理法针对疫苗质量问题的规定1

与时俱进

我国疫苗质量控制体系未来可期

为保障疫苗的有效性和安全性，建立强有力的保障，疫苗全生命周期质量管理体系将在新时代新征程更加完善，主要体现在以下几个方面：

（1）加强疫苗研制、上市许可和上市后研究11

（2）严格疫苗生产和批签发管理，规范疫苗流通和预防接种，强化疫苗监管11

（3）实时监测制造过程中的关键参数，更加快速准确地掌握产品的质量状况12

（4）更加注重质量整合，将质量控制纳入生物制品的整个开发与生产过程中12

（5）拓展新技术在质量控制中的应用12

（6）国际合作与规范化12

疫苗的生产工艺和流通环节具有特殊性，任何一个环节出现纰漏都可能导致严重后果。确保流感疫苗全程质量监管是保障疗效与安全性的基石。我国疫苗有着最严格的管理制度，每一个环节都经历了严格的考量，针对流感疫苗的效价问题，我们应采取科学的态度和全面的视角进行审视和考量。

参考文献：

1. 《中华人民共和国疫苗管理法》

2. 国家药品监督管理局疫苗科普8——一支疫苗的诞生（2018-07-28）https://www.nmpa.gov.cn/xxgk/kpzhsh/kpzhshyp/20180728112601997.html?type=pc&m=

3. 国家药品监督管理局疫苗的有效性VS安全性，这些你需要知道（2018-08-12）https://www.nmpa.gov.cn/directory/web/nmpa////xxgk/kpzhsh/kpzhshyp/kpzhshbbpym/20180812110301815.html

4. 中国药典（2020）https://ydz.chp.org.cn/#/item?bookId=3&entryId=5055

5. 高帆，李克雷，吴星，等.疫苗稳定性方法研究进展[J].中华实验和临床病毒学杂志，2018，32(4):426-429.

6. 中国药典（2020） https://ydz.chp.org.cn/#/item?bookId=3&entryId=5341

7. 王军志疫苗的质量控制与评价人民卫生出版社 2013年

8. 吴星，王晓娟，梁争论. 我国预防性疫苗效价检测方法的现状和思考[J]. 中国生物制品学杂志，2019，32(10):1158-1163，1168.

9. Hickey JM， Holtz KM， Manikwar P， et al. Mechanism of a decrease in potency for the recombinant influenza A virus hemagglutinin H3 antigen during storage. J Pharm Sci. 2014 Mar;103(3):821-7.

10. Wen Y， Palladino G， Xie Y et al. Inactivated influenza vaccine stress can affect in vitro potency assay relationship to immunogenicity. Vaccine. 2018 May 17;36(21):3010-3017.

11. 关于《中华人民共和国疫苗管理法（草案）》的说明———2018年12月23日在第十三届全国人民代表大会常务委员会第七次会议上国家药品监督管理局局长焦红

12. 周蕾，魏利佳，鲁霞，等. 生物药不同开发阶段的质量控制管理[J]. 中国医药生物技术，2023，18(z1):25-28.