【写在前面】：本期推荐的是由广州中医药大学药学院、中国中医科学院广安门医院、南京医科大学附属泰州人民医院、广东省中医药实验室等研究团队合作近期发表于Journal of Advanced Research(IF11.4）的一篇封面文章，揭示黄芪甲苷IV通过DUSP1,Prohibitin 2介导的线粒体质量控制和ER自噬减轻感染性心肌损伤。
【期刊简介】
【题目及作者信息】
Astragaloside IV alleviates septic myocardial injury through DUSP1-Prohibitin 2 mediated mitochondrial quality control and ER-autophagy
介绍
目标
本研究强调了黄芪甲苷IV（AS）在治疗脓毒症心肌病方面的潜力，并为开发针对DUSP1-PHB2相关线粒体ER相互作用的心脏保护药物提供了参考。
方法
使用双特异性磷酸酶-1（DUSP1）/Phibitin 2心肌细胞特异性敲除小鼠（DUSP1/PHB2CKO）/DUSP1转基因小鼠（DUSP1/PHB2TG）建立LPS诱导的脓毒症模型。使用心脏超声、荧光染色、透射电子显微镜和蛋白质印迹检测AS-IV改善心脏损伤的病理机制。用DUSP-1/PHB2对心肌细胞进行siRNA处理后，使用qPCR、蛋白质印迹、ELISA和激光共聚焦显微镜确定线粒体功能和形态的变化，并进一步检查AS-IV的靶向治疗效果。
结果
SCM治疗会导致严重的线粒体功能障碍。然而，黄芪甲苷IV（AS）治疗使线粒体稳态和ER功能正常化。值得注意的是，在DUSP1/Prohibitin 2心肌细胞特异性敲除小鼠（DUSP1/PHB2CKO）中，保护作用被阻断，但在DUSP1转基因小鼠（DUSP1/PHB2TG）中不受影响。
结论
本研究强调了AS在治疗脓毒症心肌病方面的潜力，并为开发针对DUSP1-PHB2相关线粒体ER相互作用的心脏保护药物提供了参考。
图文摘要
【前言】
脓毒症心肌病（SCM）是严重脓毒症或休克患者心肌损伤的并发症。SCM的主要病理机制包括心室扩张、心肌损伤和心脏射血功能障碍。SCM代表了重症监护中的一个严重临床问题。尽管我们对SCM的理解有了显著进步，但特定的治疗药物仍在开发中。SCM的一个关键病理机制是线粒体稳态功能障碍，这导致脓毒症中的心肌损伤。这种高电导通道的暂时打开允许Ca2+和异常产生的ROS进入细胞质。持续的开放增加了线粒体内膜对离子和小分子溶质的渗透性，促进了代谢物进入线粒体基质。这一过程导致氧化磷酸化解偶联、线粒体氧化应激损伤增加、ATP产生效率降低和线粒体呼吸链功能障碍。最近的研究表明，抑制线粒体膜通透性转换孔的打开和限制心脏组织中的钙超载可以改善心肌结构和线粒体质量控制。
黄芪甲苷IV是中草药黄芪的主要活性成分之一，多项研究发现，AS-IV的独特心脏/血管保护作用可以抑制心室重塑，改善心肌损伤，抑制炎症反应，进一步改善心脏射血功能。我们还发现黄芪甲苷IV可以产生靶向的线粒体保护，进一步提供线粒体能量代谢，抑制钙超载，阻断线粒体途径中的程序性细胞死亡。然而，AS-IV是否可以通过DUSP-1-PHB2轴发挥SCM炎症损伤作用仍有待证实。
【结果部分】
1.单细胞测序分析揭示了细胞类型分布和基因表达的显著变化。
2.单细胞测序揭示了调节感染性心肌病表型的机制。
3.黄芪甲苷IV通过DUSP1抑制素2（PHB2）改善SCM心肌损伤。
4.黄芪甲苷IV通过丝裂原吞噬和UPRmt的协同作用抑制脓毒症诱导的心肌损伤后的焦亡。
5.黄芪甲苷IV治疗LPS诱导的心肌细胞线粒体功能障碍。
6.黄芪甲苷IV通过PHB2治疗LPS诱导的心肌细胞MQS功能障碍。
7.黄芪甲苷通过DUSP1-PHB2相互作用治疗LPS诱导的骨骼蛋白损伤。
8.通过DUSP1-PHB2相互作用分析黄芪甲苷IV对SCM心肌细胞损伤的治疗机制。
9.黄芪甲苷通过DUSP1-PHB2相互作用治疗LPS诱导的心肌细胞MQS功能障碍。
10.黄芪甲苷IV通过DUSP1-PHB2相互作用治疗LPS诱导的心肌细胞内质网自噬。
11.黄芪甲苷IV通过DUSP1-PHB2改善脓毒症心肌损伤的心肌功能。
【结论与讨论】
总之，通过使用野生型（WT）和转基因小鼠的SCM体内和体外模型，我们阐明了DUSP1-PHB2在SCM相关心肌损伤发病机制中的关键调控作用以及AS的靶向治疗作用。具体来说，我们确定了DUSP1-PDHB2表达失调是SCM中线粒体质量控制功能障碍和内质网自噬的关键上游调控机制。AS通过这些途径有效改善心肌炎症损伤，抑制心肌细胞凋亡，维持线粒体稳态，使内质网自噬正常化，保护受损心肌。这些发现为治疗SCM的治疗药物和临床策略的开发提供了宝贵的见解。
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