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抗击肿瘤时，如果杀敌一千自损八百，那显然不是最佳方案。然而无论是传统的化疗药物还是新兴的免疫疗法，都可能在靶向肿瘤细胞的同时影响到体内的健康细胞，脱靶造成“误伤”，引起不良反应。
如何更精准地区分肿瘤细胞和健康细胞？对于开发CAR-T细胞疗法的研究者来说，这是一项关键挑战。CAR-T细胞是通过基因工程改造的免疫细胞，细胞上的工程化受体CAR（嵌合抗原受体）靶向肿瘤细胞表面的特异性抗原，是这些免疫细胞能够识别并消除肿瘤细胞的关键。但是，非肿瘤组织也可能表达同样的抗原，导致患者出现非肿瘤靶向毒性。
日前，在《自然》杂志上，加州大学旧金山分校（UCSF）的Kole Roybal博士与2024年诺贝尔化学奖得主David Baker教授合作，描述了他们开发的一种可定制化受体：合成膜内蛋白水解受体（简称SNIPR），可以确保CAR-T细胞仅在特定环境——例如肿瘤附近被激活，从而精准锁定癌细胞，减少靶向非肿瘤毒性。
作者指出，这一技术有望带来更精准更安全的抗癌疗法，同样的方法还可以用来开发治疗其他类型疾病的新型靶向疗法。
早在2016年，论文的共同通讯作者Kole Roybal博士与同事开发了一类名为synNotch受体的传感器，这种受体可以插入细胞并控制细胞的行为和功能，比如指导T细胞执行这样一个任务：找到具有肿瘤抗原A的细胞，但只有在肿瘤抗原B也存在时才激活T细胞的杀伤程序。从原理上来讲，synNotch受体是天然受体Notch的一种工程化版本，它的一部分伸到细胞外用于识别特定的目标——例如肿瘤特异性抗原；一部分在细胞内，当受体被激活时，胞内部分被释放进入细胞核，打开或关闭特定的基因——例如表达CAR的基因。这种方式可以在很大程度上降低脱靶效应。
▲synNotch示意图（图片来源：参考资料[3]）
此次新研究的SNIPR则是synNotch受体的“升级版”，经过工程改造，胞外部分不止能被细胞表面标志物激活，还具有了被可溶性配体激活的额外能力，也就是能够检测出细胞周围环境中任何感兴趣的自由漂浮分子，比如肿瘤环境中的免疫信号分子。SNIPR与特定的分子相结合后，多个受体会聚集并发生内吞，翻转到细胞内部，发生pH依赖性切割。插入一个细胞内的多个SNIPR可以影响不同的基因，也可以以不同的方式影响同一个基因，改变基因的活性。
基于上述原理，定制化的SNIPR可以确保细胞在身处特定环境中时执行特定任务，例如释放药物、激活免疫反应或是向其他细胞发送信号分子等。
在《自然》的这篇论文中，研究团队把新设计的SNIPR插入到CAR-T细胞中，并规定SNIPR由可溶性免疫分子TGF-β和VEGF激活。这两种免疫分子的含量通常在肿瘤周围很高。配备SNIPR的CAR-T细胞只有在TGF-β和VEGF存在时才会开启抗肿瘤活性，也就意味着它们不会在没有癌细胞的身体区域启动免疫反应。
研究作者在人源肿瘤小鼠模型中做了初步验证，观察到配备SNIPR的CAR-T细胞精准地向肿瘤发起攻击，在肿瘤缩小的同时，没有引起体重减轻、器官损伤等常见的CAR-T不良反应。
接下来，研究团队表示他们计划开展CAR-T细胞临床试验，同时还将探索在不同细胞类型中使用SNIPR，介导不同细胞类型之间的通讯以及与环境的相互作用，带来更广泛的应用。
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参考资料：
[1] Dan I. Piraner et al., (2024) Engineered receptors for soluble cellular communication and disease sensing. Nature Doi: https://doi.org/10.1038/s41586-024-08366-0
[2] Engineered receptors help the immune system home in on cancer. Retrieved Nov. 16, 2024 from https://www.eurekalert.org/news-releases/1064627
[3] Kole T. Roybal et al., (2016) Precision Tumor Recognition by T Cells With Combinatorial Antigen-Sensing Circuits. Cell Doi: 10.1016/j.cell.2016.01.011
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