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三百多年前，英国建筑师兼科学家克里斯托弗·雷恩爵士（Sir Christopher Wren）对药物递送产生兴趣，希望找到一种方法直接将药物或液体注入人体。他用鹅毛、金属管等工具制作了一个简易的注射器，首次尝试用打针的方式将药物溶液注入狗的静脉血管。
从那时起，“打针”逐渐成为一种广泛应用的给药方式。到了今天，很多大分子生物制剂，例如重组胰岛素、单克隆抗体、疫苗，主要都是通过注射的方式进入人体发挥药效的。
图片来源：123RF
然而打针带来的疼痛与麻烦不言自明，尤其是在治疗糖尿病或癌症等需要频繁用药的慢病时，注射给患者的日常生活带来了相当大的负担。所以，近年来很多科学家在积极寻求革新药物递送系统的方法：无需打针，通过更为简单的口服方式，让胰岛素、抗体这类大分子药物进入血液循环。
但要口服这类药物，就得解决一系列问题。首先是药物的稳定性。像胰岛素或是单克隆抗体，在胃肠道中很容易被消化液降解，难以保持生物活性。其次，大分子药物较大的体型也很难让它们被胃肠道高效吸收。
为了克服这些挑战，麻省理工学院（MIT）的Giovanni Traverso教授与医药公司诺和诺德（Novo Nordisk）的科学家展开了多年合作。最近，在乌贼、章鱼等头足类动物的启发下，他们开发了一种高科技胶囊。这种胶囊能像乌贼喷墨那样，自动将其中包含的药物直接“喷”进人的胃肠道内壁，全程无需任何针头。
在最新一期的《自然》杂志上，研究团队展示了他们的新成果：“乌贼胶囊”实现了不亚于传统注射的药物吸收率技术，有望为胰岛素、抗体、RNA或其他大分子的递送带来解决方案。
乌贼经常受捕食者的威胁，因此发展出了很多保护自己的方法，喷墨就是最为人熟知的技巧之一。它们靠外套膜强有力的肌肉收缩，将墨囊中的墨汁通过漏斗孔迅速喷出，形成一团浓密而迅速扩散的黑云，遮挡敌人的视线。除了喷墨，这套灵活的喷射系统还可以喷水，通过改变水的推力以及漏斗水管的指向，控制自己的运动速度和运动方向。
研究人员从中汲取灵感，设计了两种模拟乌贼喷射的微射流递送（MiDe）系统，可适用于胃肠道的不同部分。一种大约蓝莓那么大，可携带80微升药物，适合在胃、结肠等球状部位轴向喷射；另一种呈细管状，可一次提供200微升药物，适合在食道、小肠等较窄的细长部位径向喷射。
▲受乌贼喷墨的启发，研究人员开发了两款可向不同角度喷射的药物递送系统（图片来源：参考资料[1]）
喷射的推力来自胶囊内的弹簧或是压缩的二氧化碳气体，在胶囊被吞服前，弹簧或气体在触发器的作用下保持压缩状态；而在胶囊被吞进胃部后，胃部特有的潮湿酸性环境会溶解触发器，使弹簧弹出或气体膨胀，从而将药物喷射出来。
为了保证胶囊在合适的位置喷射，研究人员通过一系列实验计算出了在不同位置喷药所需的推力，相匹配的喷嘴尺寸和喷射角度。实验结果显示，胶囊不需要与胃肠道组织表面直接接触就可产生所需的效果。至于胶囊本身，在完成喷药任务后可以通过消化道排出体外。
▲视频展示了胶囊反冲、喷射的动态过程（视频来源：参考资料[1]）
▲胶囊适用于消化道中结构不同的部位（图片来源：参考资料[1]）
这款胶囊的雏形曾在2019年登上，此后的扩容版本也在上亮相，分别显示了递送胰岛素和单抗药物的应用潜力。但此前的这些版本都在胶囊中设计了可降解的微型针头，也就是需要胶囊把自己“扎”在消化道壁上释放药物。此次的新版本则完全不需要针头，也就大大减少了造成组织损伤的可能性。
最新研究中，研究人员使用猪和狗等动物作为测试对象，测试了两款无针胶囊在体内递送生物大分子药物的效果，成功地将胰岛素、GLP-1类似物、siRNA（短干扰RNA，可用于治疗遗传疾病）等不同类型的大分子药物送入动物体内，并且从血液中的药物浓度来看，达到了与用注射器注射药物时看到的相同数量级的水平。
▲胶囊将胰岛素成功送入动物体内（图片来源：参考资料[1]）
除了患者可以自行口服外，研究人员还额外设计了适用于内窥镜的胶囊版本，以便将来医生在内窥镜检查或手术时替代内窥镜注射针使用。
“这些装置不仅实现了与传统注射相当或更高的药物吸收率，还有望改变慢性病的管理和治疗体验。”《自然》杂志总结道。
参考资料：
[1] G. Arrick et al., Cephalopod-inspired jetting devices for gastrointestinal drug delivery. Nature (2024) Doi: https://doi.org/10.1038/s41586-024-08202-5
[2] A bioinspired capsule can pump drugs directly into the walls of the GI tract. Retrieved Nov. 21, 2024 from https://www.eurekalert.org/news-releases/1065073
[3] Abramson, A., Frederiksen, M.R., Vegge, A. et al. Oral delivery of systemic monoclonal antibodies, peptides and small molecules using gastric auto-injectors. Nat Biotechnol (2021). https://doi.org/10.1038/s41587-021-01024-0
[4] Alex Abramson et al., An ingestible self-orienting system for oral delivery of macromolecules, Science (2019) DOI: 10.1126/science.aau2277
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