沙白事件后 , 聊聊红斑狼疮|免疫性疾病|沙白事件|炎症|红斑性狼疮|红斑狼疮|肾炎

在这个热点迅速更迭的时代，不久前沸沸扬扬的沙白事件已经没有一丝涟漪。逝者已逝，生者如斯。对医生们来讲，见多了身患绝症而苦苦挣扎的病患，一个年轻生命这样离去着实令人叹息。对一些人来讲，活着也许需要更大的勇气。生命、自由、责任......每个人都在践行着自己的定义和诠释。生命的意义到底何在？

不久前，罹患红斑狼疮的沙白女士选择离开人世，一时成为热点也引发争议，有人欣赏，有人惋惜，更有人反对。可是红斑狼疮是绝症吗？得了这个病就真的生不如死？不由想到我熟悉的两位红斑狼疮患者。

患者Debra

2024.11.8

Debra 曾是一位超声心动图技术员。14年前我刚到现在工作的医院时，她已经55岁。她在高中时就诊断患有红斑狼疮，从那时起，她边治疗边上学，然后又边治疗边工作、边治疗边嫁人和生儿育女。她在这家医院已经工作了20多年。那时，她有狼疮肾引起的肾衰竭，每隔一天上午要去透析中心作血透。她每天11点上班，晚上6点左右下班。我俩总是最晩回家的人。长期疾病令她很消瘦。同事有时开她玩笑说：你应该多吃点，否则哪天你会被风吹走。Debra 总是面带笑容；给病人做超声心动图时，嘴角眉梢都充满了对病人的爱。我很快就发现Debra 是所有心超技术员中知识最全面扎实，扫图技术最好的人。我最喜欢读她做的心超，不但图像清晰，而且简明准确。我们在一起愉快地工作了8年。尽管她一直被疾病困扰，但从来没有丝毫的沮丧和抱怨，对工作总是满怀热情且认真负责，对病人和同事充满了爱和关怀。六年前，她终于因病住进了医院。我探望她时，她还宽慰我说：“我很快就会好的，一出院我就回去上班”。我知道她走到了生命的尽头，泪水忍不住流下来。两周以后，Debra 走了。我们将她的照片挂在一间超声心动图室门口，作为对她永久的纪念。从那之后，每当我走进那间心超室时，总能看到Debra永恒的微笑。尤其令我感动的是，直到今天，还常有老病人向我提起她，说她真是个好人!

患者Emma

Emma是我的一位患有红斑狼疮的病人。六年前我第一次见到她时，她才13岁。那是一个风雪交加的冬夜，她因胸闷心慌被她妈送到医院的急诊，然后收入PICU。我被叫去急会诊。我很快诊断她有心包积液併心包填塞，并和同事一道给她做了心包穿刺和引流，缓解了她的症状。随后，她被诊断为红斑狼疮，心包积液是其并发症。从那之后，她主要在风湿免疫科门诊随访，接受抗免疫和抗炎等治疗。她仍不时地因为胸痛和心动过速来看我的门诊。那时，她不但满脸狼疮斑，而且有时因为肌肉关节疼痛和衰弱无力，要她妈妈用轮椅推着她来看病。令我感到意外的是，小小年纪的Emma每次来看我时，总是表现得非常镇静从容，努力微笑着回答我的每一个问题。孩子的坚强，令我更加对她感到心疼。那时，我对她病情的预后并不十分乐观，但我总是尽我最大努力的给母女俩一些鼓励。Emma也总是忍着病痛对我报以天真的微笑和真诚的信任。谢天谢地，经过风湿免疫科医生的精心治疗后，Emma的症状终于两年后完全控制！她不再有胸痛和心动过速，也不再需要用与心脏相关的药物。3年前，她母亲带着她最后一次来看我门诊，当我告诉她们她已从我这“毕业”了时，母女俩高兴得给了我深深的拥抱。

今年夏天的一个早上，当我打开电脑浏览当天预约的病人名单时，Emma的名字跃入我的眼帘，我不禁顿时心生忧虑，担心她病情复发了。两小时后，当我推开她所在的诊室的门时，我惊呆了：站在我面前的再也不是几年前那位满脸狼疮斑的“丑小鸭”，而是一位脸光滑如镜、如花似玉的美丽姑娘！她亭亭玉立地站在我面前，很礼貌地问我好！并告诉我她一切都好，将要上大学了，准备学心理学。她是特来感谢我当年对她的关照和鼓励的。我不仅心中的石头落了地，而且被她的话深深感动。我也由衷地祝贺她，并祝愿她将有个灿烂美好的前程。

接下来，我们从专业角度谈谈红斑狼疮的前世今生和未来。

红斑狼疮最早在1872年由Dr. Kaposi 描述，他发现这个病有发烧，关节炎与淋巴肿大这些症状，而Sir William Osler随后首先提出了系统性红斑狼疮(SLE, systemic lupus erythematosus)这个名词，也诊断过29个病人，尽管那时还没有统一的诊断标准。

然而，一个半世纪过去，我们对这个疾病的病因仍没有一个明确的认识，只知道这个病是个可以牵涉多器官的自身免疫疾病，与遗传，免疫，内分泌，环境因素都有关。自身免疫疾病到目前为止我们确实知之甚少，而对系统性红斑狼疮，只知道上面那些因素相互作用，最后引发身体的免疫反应导致B细胞产生对抗自己的自身抗体，而T细胞产生各种细胞炎症因子，如IL-1, IL-6, TNF-a，干扰素等与自身抗体一起攻击自身细胞，造成自身组织与器官的损伤。当然这个病理过程也少不了补体系统的缺陷，它们是加速因子。而与干扰素相关的Toll-like receptor(TLR)的过多表达也是贡献免疫缺陷的另一大助力。

这个病在流行病学里也很有意思，北美是最高发病率与患病率（incidence and prevalence)的地区，而非洲则是最低发病率，澳洲为最低患病率。看起来离赤道越近，这个病越少见，难道是烈日做了红斑狼疮病人的筛选手段？然而统计数据显示，红斑狼疮在黑人中最高发（每十万人口中，有31.4例），拉丁裔，亚裔其次，白人中最少。从性别看，这个病在女性中高发，尤其是生育期女性（15-44岁），女：男比例是9:1，可是男性不得病则好，一旦患有此病，病程要凶险得多，而且预后都很差。

沙白女士在视频里述说她喜欢阳光，但因为红斑狼疮被要求防晒。为什么红斑狼疮病人怕光呢？因为UVB会导致细胞氧化压力应激（oxydative stress), 细胞因此会产生更多炎症因子来对抗，结果这些本来是抗击外敌（细菌，病毒等外来侵略者）的炎症因子，对自身细胞也来了个不分青红皂白地打击；同时UVB 也增加细胞产生粘附因子，趋化因子配体（adhesion molecules, chemokine ligands ）的能力，这些因子又会吸引更多的免疫细胞到来，产生更多的自身抗体，细胞炎症因子，结果就是造成皮肤与其他器官的损伤。

红斑狼疮既然是系统性疾病，自然是哪个系统都可能受到冲击，皮肤可以起皮疹；肌肉关节可以有肌炎，关节炎；神经系统小到周旁神经痛，头痛，大到脑膜炎，癫痫，谵妄，精神认知障碍；胃肠道可以有腹水，腹膜炎，食道蠕动缓慢，肠炎，蛋白质流失肠病等等；血液系统则是贫血，血小板减少等血液病；心肺系统则是心肌炎，心内膜炎，心膜炎，胸膜炎，胸腔积水，肺动脉高压等等疾病；当然肾脏也肯定是脱不掉的肾炎，蛋白，血尿等等，晚期不得不接收透析。从沙白的叙述中可以看出她患有系统红斑狼疮最常见的病症：皮疹与狼疮肾炎。

看了红斑狼疮这些症状，是不是这个病真像一些人说的是“不死的癌症”？

这个病目前为止确实还不能治愈，但病情可以完全控制。现在红斑狼疮的治疗目标就是通过控制疾病活动、减轻症状和预防长期器官损害，减少药物相关副作用，改善患者的生活质量并延长寿命。

红斑狼疮的治疗

在疾病的急性器官损害期，糖皮质激素仍是首选药，因为激素可以很快地降低细胞炎症因子和粘附分子的表达，抑制白细胞进入炎症部位的能力，并干扰白细胞、成纤维细胞和内皮细胞的功能，从而减轻炎症反应。沙白不高兴激素让她增胖，成满月脸，虎背熊腰，因此拒绝使用。其实现在的医学已经明确：长期使用激素对身体各器官的损害更大，因此并不提倡长期使用。如今的激素用法是猛却时间短，经常也就三天高剂量后（剂量也看疾病的严重程度）就开始减量，一般不会引起下丘脑-垂体-肾上腺轴的剧烈反馈，造成激素紊乱和付作用。一旦病情控制后会逐渐换成抗疟疾的药物羟氯喹做维持疗法（该药因为新冠病毒也曾是网红药）。如果需要快速减持激素剂量，医生会很快在早期的激素疗法期间引进免疫抑制剂。这样的疗法，实际对人体的形象影响已经不太大了。

做为维持药物的羟氯喹普遍能被病人接受。常见的付作用是恶心与腹泄，而且随着时间推移，大部分病人的这种症状能自我缓解，消失。当然要小心该药物长期使用对视网膜可能造成的毒性，所以使用前，要排除视网膜病变，但这个毒性也是与剂量及使用年头相关的，如果小于5mg/kg, 视网膜毒性基本上很少见。如果羟氯喹不能控制红斑狼疮而有复发，那么就要考虑加入免疫抑制剂或者由后者代替了。

免疫抑制剂药物种类不少，怎么选择则要看病人的年龄，症状，及家庭生育计划。有些药物在孕前，孕中都不安全，需要积极使用避孕药。免疫抑制药物的副作用普遍比羟氯喹重，对骨髓，肝，肾脏等多器官都可能有影响，而且也增大了感染的机会，因此要定期复查，同时防范感染，有症状必须随时就医。

另外生物靶向治疗也被用于系统性红斑狼疮的治疗，比较常用的单克隆抗体Belimumab，Anifrolumab, Rituximab直接或间接影响B淋巴细胞的存活与活性，它们能导致B细胞的清除或抑制B细胞活性。另外FDA已批准用于狼疮肾炎的Voclosporin是一种钙调神经磷酸酶抑制剂。还有AlloNK：一种由自然杀伤细胞（NK细胞）制成的疗法，旨在提高针对B细胞的单克隆抗体疗效。

回到沙白的案例，因为狼斑肾炎导致的尿毒症，她不得不面对一周三次的肾透析。这让她觉得自由的翅膀被折断，飞扬的生命被桎梏。

红斑狼疮性肾炎（Lupus Nephritis, LN）是系统性红斑狼疮（SLE）常见且严重的并发症，大约50%的病人会发展至狼疮肾炎。依据肾活检病理的国际肾脏病学会/肾脏病理学会（ISN/RPS）2003年修订的分类标准，红斑狼疮性肾炎分为以下六型：

I型：最小病变型（Minimal Mesangial Lupus Nephritis）
II型：系膜增生型（Mesangial Proliferative Lupus Nephritis）
III型：局灶增生型（Focal Lupus Nephritis）
IV型：弥漫增生型（Diffuse Lupus Nephritis）
V型：膜性型（Membranous Lupus Nephritis）
VI型：晚期硬化型（Advanced Sclerosing Lupus Nephritis）

六型肾炎中，一，二，四型预后一般不错，尤其前二型更好，三，五，六型则普遍预后差，因此为了防止系统红斑狼疮进入狼斑肾炎，早期诊断，早期治疗非常重要。

然而就算是患上了难治性的狼斑肾炎，如今的新药仍让治疗充满了希望，除了上面提到的已经批准的各类药品，更新的CAR-T细胞疗法（诱导深度B细胞清除）也已经在临床实验中，展示了良好效果。今年九月在新英格兰杂志上发表的双抗疗法也很喜人，后者价格比CAR-T便宜又方便很多，原理是双特异性抗体具有两个结合位点，即T细胞CD3位点和B细胞目标抗原。这种结合能激活CD3阳性T细胞，并促使其对靶细胞进行破坏，也就是清除记忆B细胞与浆细胞。

临床实验用上这个双抗的女病人26岁，已经诊断系统性红斑狼疮六年，患有活动性狼斑肾炎，溶血性贫血，大疱皮疹，及多关节炎，尝试过羟氯喹，以及几乎每一种免疫抑制剂，多个单抗都不能充分地控制病情，最后就用上了这个双抗teclistamab, 整个疗程五周，结果六周病情达到完全缓解，生活质量也慢慢回升。

这个病例的效果非常鼓舞人心，说明哪怕是极严重难治的狼斑肾炎都有了新希望。