编者按：
每一项研究的诞生，都离不开医者探求真理的执着；每一项成果的发表，都离不开医者坚持卓越的付出。由中国抗癌协会肿瘤防治科普专业委员会特别策划的CACA之约-STAR访谈项目暨科研洞“天”，大咖“晴”讲，让我们走进研究者，解读数据背后的力量。
本期肿瘤医学论坛特邀湖北省肿瘤医院张峰教授接受专访，就APOLLO研究“安罗替尼联合派安普利单抗对比索拉非尼一线治疗晚期肝细胞癌（HCC）的随机、对照、开放、多中心III期临床研究”展开详细讨论。
❖特邀嘉宾❖
张峰
湖北省肿瘤医院
湖北省肿瘤医院肝胆胰外科主任医师、药物临床试验机构主任、肿瘤外科学博士、博士后
中国抗癌协会肝癌专业委员会委员
中国抗癌协会肿瘤胰腺病学专业委员会委员
中国抗癌协会医学伦理委员会委员
国际肝胆胰协会中国分会胆道专业委员会委员
国际肝胆胰协会中国分会肝胆胰MDT专业委员会委员
中国医疗保健国际交流促进会肝脏肿瘤分会青委
湖北省抗癌协会肝癌专业委员会常委
湖北省医学会胰腺病专业委员会委员
武汉市医学会理事
武汉市医学会肝脏病分会委员
《中国普通外科杂志》审稿专家
《肿瘤医学论坛》：APOLLO研究首次数据结果作为最新突破性摘要（Late Breaking Abstract，LBA）入选2024年ESMO口头报告（Proffered Paper Presentation）。结合肝癌的诊疗现状，请您谈下加入APOLLO研究的初衷？
张峰教授：
肝癌是最常见的人类恶性肿瘤之一，据统计，全球每年新发肝癌病例约90.57万例，死亡病例约83.02万例，其病死率居全部恶性肿瘤第3位[1]，而中国新发肝癌病例和死亡病例均约占全球病例的一半，严重威胁我国人民的生命和健康[2]。原发性肝癌中75%-85%为肝细胞癌（HCC），由于HCC 起病隐匿，进展迅速，大多数患者确诊时已发展为中晚期，失去根治性治疗机会，总体预后不佳，晚期患者5年生存率仅为14.1%[3]。对于晚期 HCC，系统抗肿瘤治疗是主要的治疗手段，近年来经历了化疗、靶向、免疫、靶免联合的发展之路，鉴于靶免联合为基础的系统抗肿瘤方案疗效均优于单药治疗，目前指南和共识推荐多种靶免联合方案为HCC的一线治疗方案，主要包括阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗[4]、信迪利单抗联合贝伐珠单抗类似物[5]、卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼[6]，为HCC患者带来更好的生存获益。
安罗替尼作为一类抗血管生成多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI），可能通过肿瘤免疫微环境重编程，增加免疫应答，促使免疫抑制型微环境转化为免疫促进型微环境，从而增强免疫治疗效果。一项肝细胞癌II期临床研究AK105-203显示，安罗替尼联合派安普利单抗一线治疗晚期肝细胞癌ORR可达到31%，中位TTP和PFS均达8.8个月，中位OS可达23个月，并且≥3级的TRAEs发生率为25.8%，初步展现出潜在的疗效优势和可耐受的安全性[7]。
APOLLO研究是一项多中心、随机、开放、平行对照III期临床研究，我们希望在扩大样本量的基础上，进一步验证安罗替尼联合派安普利单抗方案的疗效和安全性，希望可以获益到更多的HCC患者，这也是我们加入APOLLO研究的初衷。
《肿瘤医学论坛》：能否请您详细介绍下这项研究最新的结果？以及作为分中心负责人您在该研究中印象最深刻的事情，比如该研究入组患者的诊疗过程、生存期、生活质量等方面的影响？
张峰教授：
APOLLO研究数据首次以口头报告的形式在2024 ESMO大会上公布，结果显示，截至2024年1月29日，该研究[8]共纳入649例患者，其中试验组433例患者（包括1例误纳入的黑色素瘤患者），对照组216例患者。两组基线特征基本均衡，疗效方面，APOLLO研究达到了PFS和OS的预设终点。截至2023年6月5日，试验组（n=423）和对照组（n=212）mPFS（IRC评估）分别为6.9个月（95% CI：5.7-8.0）和2.8个月（95% CI：2.7-4.1），HR=0.53（96% CI：0.41-0.58），p<0.0001，疾病进展和死亡风险降低了47%；截至2024年1月29日，试验组（n=433）mOS为16.5个月（95% CI：14.7-19.7），对照组（n=216）OS为13.2个月（95% CI：9.7-16.9），HR=0.69（98.8% CI：0.52-0.92），p=0.0012，死亡风险降低31%。在大多数预先设定的亚组中，与索拉非尼相比，安罗替尼联合派安普利单抗为患者带来更多的PFS、OS获益。安全性方面，截至2024年1月29日，试验组和对照组三级及以上治疗相关不良事件（TRAEs）的发生率分别为48.2%和47.4%，此外，与对照组相比，试验组中安罗替尼剂量下调比例较低，证实安罗替尼联合派安普利单抗目前剂量的可耐受性和剂量选择的合理性，且安罗替尼联合派安普利单抗组患者免疫介导不良事件发生率较低。
这项研究我们中心入组了17例患者，其中大部分患者在接受安罗替尼联合派安普利单抗治疗方案后均处于疾病稳定的状态，治疗期间患者的不良反应发生也较少，主要以高血压、骨髓抑制、甲状腺功能减退为主，经过临床处理后都得到了比较好的控制，较好的提升了患者的生活质量。
《肿瘤医学论坛》：APOLLO研究取得PFS、OS双阳性结果，请您谈谈APOLLO研究在临床实践的应用前景？
张峰教授：
系统抗肿瘤治疗可以控制疾病的进展，延长患者的生存时间，部分患者可获得肿瘤部分或完全缓解，在中晚期肝癌的治疗过程中发挥重要的作用。现有的研究显示，靶向药物与免疫检查点抑制剂联合可以改善HCC患者的预后，已经成为HCC的一线标准治疗方案。
APOLLO研究是全球第2项口服多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂联合免疫药物一线治疗晚期HCC取得阳性结果的III期研究，同其他肝癌一线靶免联合方案的III期临床研究相比，基线数据显示研究入组伴有大血管侵犯的患者比例达到40.9%、AFP ≥400 ng/mL的患者比例达到49.2%，更能代表中国HCC的疾病特征；研究也有纳入Child Pugh B7的患者（7.6%），补充了这部分中重度肝功能不全患者的研究数据。疗效结果显示，安罗替尼联合派安普利单抗组对比索拉非尼组，两组mPFS分别为6.9个月vs2.8个月，相比对照组mPFS翻倍，HR为0.53（96%CI：0.41-0.68），p<0.0001。mOS分别为16.5个月vs 13.2个月，HR为0.69（98.8%CI：0.52-0.92），PFS和OS均达到了预设终点。同时安全性结果显示安罗替尼联合派安普利单抗组的不良反应均为可预期、可控制和可管理，并无新的安全信号发生，≥3级TRAE发生率为48.2%。相比索拉非尼，导致安罗替尼剂量减少的TEAEs发生率更低，免疫介导的不良事件发生率更低。综上，APOLLO研究为临床实践中抗血管靶向联合免疫治疗增添了高级别循证医学证据，安罗替尼联合派安普利单抗可为晚期HCC一线治疗提供新的选择，为更多患者带来新的希望。
参考文献：
[1]Bray F, Laversanne M, Sung H, et al. Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2024 ;74(3):229-263.
[2]Han B, Zheng R, Zeng H, Wang S, Sun K, Chen R, Li L, Wei W, He J. Cancer incidence and mortality in China, 2022. J Natl Cancer Cent. 2024 Feb 2;4(1):47-53.
[3]中华人民共和国国家卫生健康委员会.原发性肝癌诊疗指南(2024年版)[J]. 临床肝胆病杂志, 2024, 40(5): 893-918.
[4]Finn RS, Qin S, Ikeda M, et al. Atezolizumab plus Bevacizumab in Unresectable Hepatocellular Carcinoma[J]. N Engl J Med, 2020,382(20):1894-1905.
[5]Ren Z, Xu J, Bai Y, et al. Sintilimab plus a bevacizumab biosimilar (IBI305) versus sorafenib in unresectable hepatocellular carcinoma (ORIENT-32): a randomised, open-label, phase 2-3 study[J]. Lancet Oncol, 2021, 22(7): 977-990.
[6]Qin S, Chan SL, Gu S, et al. Camrelizumab plus rivoceranib versus sorafenib as first‐line therapy for unresectable hepatocellular carcinoma (CARES‐310): a randomised, open-label,
international phase 3 study[J]. Lancet,2023,402(10408):1133‐1146.
[7]C. Han, S. Ye, C. Hu, L. Shen, Q. Qin, Y. Bai, S. Yang, C. Bai, A. Zang, S. Jiao, L. Bai, Annals of Oncology (2022) 16 (suppl_1): 100102-100102.
[8]Jian Z, et al. Primary results from the phase III ALTN-AK105-III-02 study: Anlotinib plus penpulimab versus sorafenib as first-line (1L) therapy for advanced hepatocellular carcinoma (aHCC). 2024 ESMO, LBA 40.
指导专家：张峰教授 编辑：小小熊
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