杨学宁：罕见驱动基因突变的围术期治疗探索前景|egfr|nsclc|新适应症|杨学宁|罕见驱动基因突变的围术期治疗探索前景|肺癌

随着基因组学研究的进展，与肺癌相关的基因突变，从1984年发现KRAS突变后，不断涌现，基于驱动基因的靶向药物问世引领了肺癌治疗史上的重要变革。不过，罕见驱动基因突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者的围术期治疗始终是充满挑战与机遇。2024CACA整合肺癌大会在珠海顺利召开，广东省人民医院的杨学宁教授以《罕见驱动基因突变的围术期治疗探索前景》为题，为我们开启了一扇了解这一前沿领域的窗户。现将汇报内容整理如下。

术后辅助靶向治疗探索

驱动基因阳性NSCLC的围术期治疗策略，对于偏晚期患者，更倾向新辅助治疗，再根据术后情况，决定是否进行辅助治疗。

ADAURA研究：是一项3期试验，完全切除术后的ⅠB-ⅢA期EGFR敏感突变NSCLC患者完成辅助化疗后（非必须，根据医师和患者的选择），使用奥希替尼可明显延长换着的无病生存期和生存时间。

TARGET研究：是一项2期单臂试验，旨在探索II-IIIB期EGFR突变NSCLC术后使用5年奥希替尼的疗效和安全性，纳入EGFR常见突变（Ex19ddel或L858R）患者约150例，及少见突变（G719X、L861Q和/或S5768）患者约30例。预计TARGET试验将于2029年完成并公布相关研究数据。

ALINA研究：是一项3期随机试验，在完全切除的IB-IIIA期ALK阳性NSCLC患者中，与铂类化疗相比，阿来替尼辅助靶向治疗显著提高无病生存率。

不过对于罕见驱动基因阳性NSCLC的辅助治疗仍然建议标准化疗，靶向治疗方面的证据尚且不足。LIBRETTO-432研究，是一项3期试验，塞普替尼在IB-IIIA期RET融合阳性NSCLC患者中的辅助靶向治疗，计划入组170例，因为罕见项目启动3年，仅入组70余例，目前尚无结果性数据报道。

术前新辅助靶向治疗探索

EGFR基因变异

CTONG1103（EMERGING）研究：是一项II期试验，研究了“夹心饼”治疗模式厄洛替尼与吉西他滨联合顺铂（GC组）作为IIIA-N2期NSCLC和EGFR敏感突变患者的围手术期治疗。研究结果显示，达到主要病理缓解（MPR）的患者仅占11%，厄洛替尼组的PFS获益最终未转化为OS获益。另一项II期试验：研究了奥希替尼新辅助治疗用于I-IIIA期EGFR突变NSCLC患者的疗效，主要病理缓解（MPR）率为15%，没有达到主要终点，pCR率为0%。

(CT0NG1103)

(第一项)

ALK基因变异

新辅助EGFR-TKI病理缓解程度有限，ALK-TKI新辅助治疗初期疗效明显，具体生存获益仍待研究结果公布。2023年AATS年会，钟文昭教授团队汇报了一项小样本“阿来替尼对比克唑替尼”新辅助治疗IIIA-IIIB期ALK阳性NSCLC的回顾性研究。结果显示，接受阿来替尼新辅助治疗患者的MPR为64.7%、pCR为35.3%。

患者基本特征

患者的放射和病理缓解情况

NAUTIKA1研究：是一项正在进行的II期伞式研究，旨在评估多种新辅助治疗方案在可切除 NSCLC 中的疗效和安全性。该试验于2020年开始，预计将于2029年完成。2023年WCLC年会，研究者更新了 ALK+队列的分析数据，共9例患者接受了阿来替尼新辅助治疗及病理缓解状况评估，MPR 率为 66.7%，pCR 率为33.3%。

其他靶点探索

RET新辅助靶向治疗+手术+辅助靶向治疗

HER2 20插入新辅助免疫+化疗

HER2变异新辅助PD-1单抗联合化疗或T-Dxd治疗疗效

KRAS G12C新辅助靶向±免疫治疗，或靶向+化疗

MRD在辅助靶向治疗的应用

治疗模式新探索

考虑到少见、罕见突变入组困难，越来越多临床试验伞式试验（umbrella trial）设计，“同病异治”的伞式研究设计一定程度上解决了肺癌少见驱动变异围术期靶向治疗研究的难点。2023WCLC会议报道了NAUTIKA-1研究，这项2期研究纳入了ALK、ROS1、NTRK、BRAF、RET阳性以及PD-L1阳性的II-III期可切除NSCLC患者。ALK队列的初步数据显示，阿来替尼在新辅助治疗中的可行性。