泼尼松龙联合霉酚酸酯治疗犬免疫介导性多关节炎的疗效评估|介导性|免疫性疾病|多关节炎|治疗|泼尼松龙|炎症|蛋白尿|霉酚酸酯

作者：宠物医师网编委会

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文章来源：https://doi.org/10.17555/jvc.2023.40.4.276

一、摘要

免疫介导性多关节炎（IMPA）是一种影响犬两个或多个关节的非感染性炎症。免疫抑制剂量的泼尼松龙的被认为是治疗犬IMPA的首要选择。然而，很少有报告描述霉酚酸酯联合泼尼松龙治疗IMPA的情况。在本报告中，我们描述了三只接受霉酚酸酯-泼尼松龙联合治疗犬IMPA的病例。经治疗后，所有患犬的临床症状均得到缓解，且C反应蛋白水平有所降低。结果表明，霉酚酸酯与泼尼松龙的联合治疗在管理IMPA方面是有效的。但是，仍必须密切监测潜在的不良反应，包括感染和代谢性疾病。此外，对于蛋白尿这一IMPA的常见并发症，同样需要进行筛查测试和适当治疗。

关键词：犬，免疫介导性多关节炎，霉酚酸酯，泼尼松龙，跛行

二、引言

免疫介导性多关节炎（IMPA）是一种非感染性炎症，会影响犬的两个或多个关节。IMPA的潜在病理机制被认为是III型超敏反应，即在免疫刺激下形成免疫复合物并沉积于滑膜关节。免疫抑制剂量的泼尼松龙（PDS）通常作为原发性IMPA的标准治疗方式。一项研究报告指出，免疫抑制剂量的PDS对81%的原发性IMPA犬产生初始疗效。然而，长期使用高剂量PDS可能导致不良反应，会降低其免疫机能与生活质量。因此，IMPA的替代免疫抑制疗法成为当下研究的重点。来氟米特是一种替代性免疫抑制药物，其单药疗效在14只犬中进行了评估，其中8只实现完全缓解（CR），5只实现部分缓解。环孢素与PDS的联合治疗也在10只犬中进行了评估，其中7只实现了完全缓解。两项研究表明，PDS联合环孢素或来氟米特单药治疗的疗效与PDS单药治疗相似。霉酚酸酯（MMF）是霉酚酸的前体药物，霉酚酸是一种次黄嘌呤单磷酸脱氢酶抑制剂，广泛用于兽医免疫抑制治疗中。MMF最常见的不良反应是胃肠道疾病，包括腹泻、厌食和呕吐。据我们所知，目前仅有一例关于MMF与PDS联合治疗IMPA犬只成功的病例报告。本报告描述了三只诊断为IMPA并接受PDS与MMF联合治疗的患犬的临床过程。

三、病例报道

病例1

一只10岁的已绝育雌性马尔济斯犬因持续7天的腹痛、食欲减退及不愿行走而选择就诊。体格检查显示系统性高血压（180 mmHg）、发热（39.4°C）以及黏液浓稠。对胸肢和骨盆肢关节进行触诊时未发现关节炎的临床体征和症状，如局部发热、疼痛或肿胀。全血细胞计数（CBC）显示非再生性贫血（血细胞比容为34.7%，参考区间[RI]: 37.3-61.7；网织红细胞为47.7 × 10⁹/L，RI: 10-110 × 10⁹/L），其余结果均在参考范围内。除C反应蛋白（CRP）水平升高（5.9 mg/dL，RI: 0.1-1），血清生化分析和血气分析未发现异常。尿液分析显示尿蛋白肌酐比值（UPC）升高（0.59；RI <0.2）。放射学检查和超声检查均未发现异常。在所有已进行的检查中，无法确定患者CRP升高及出现临床症状的原因。因此，为排除未知原因的发热，初步进行了关节穿刺。双侧肘关节、膝关节及腕关节的滑液样本被采集。尽管体格检查未发现关节炎的临床症状，但来自右膝关节及双侧腕关节的滑液表现为粘度轻微降低，并呈现黄色浑浊外观。在受影响的滑液样本的细胞学检查中，400倍视野下每视野的平均细胞数为33个（RI <3个），非变性中性粒细胞的平均比例为94%（RI <10%）（图1A）。

图1. 滑液显微镜检查图像。

通过 Diff-Quik ×100 染色，在病例1（A）、病例2（B）和病例3（C）中观察到中性粒细胞增多。滑液涂片上可见中性粒细胞（箭头）和单核细胞（短箭头）。

滑液培养和聚合酶链反应（PCR）、抗核抗体滴度以及类风湿因子测试结果均为阴性。基于这些发现，诊断该犬患有免疫介导性多关节炎（IMPA）。为管理IMPA和蛋白尿，处方了泼尼松龙（PDS，Solondo®；1 mg/kg，每12小时一次，口服）、霉酚酸酯（MMF，CellCept®；10 mg/kg，每12小时一次，口服）和贝那普利（Benacil®；0.25 mg/kg，每24小时一次，口服）。腹痛和跛行逐渐改善，并于第9天完全缓解。14天后，该犬接受了体格检查和血清生化复查，CRP水平下降至正常参考范围（图2A）。在达到完全缓解后，PDS剂量每3周逐渐减少约25%。减药于第62天开始，到第147天，PDS剂量减至0.3 mg/kg，每24小时一次口服。尽管IMPA已缓解，但UPC比值逐渐增加。第91天，贝那普利剂量增加至0.5 mg/kg，每24小时一次口服；第174天，加入替米沙坦（Telmisartan Ilyang；0.5 mg/kg，每24小时一次，口服）（图3A）。第219天，在联合使用这两种药物后，UPC比值恢复正常，并在随访期间不再增加。在11个月的随访期间，该犬未表现出IMPA的临床症状，也未出现复发。在最后一次随访时，该犬为管理IMPA，仍维持0.3 mg/kg PDS每隔一天口服一次，以及MMF以10 mg/kg的剂量每12小时口服。此外，为管理蛋白尿，该犬服用贝那普利0.5 mg/kg每24小时口服，以及替米沙坦0.5 mg/kg每24小时口服。

图2. 病例1（A）、病例2（B）和病例3（C）中，使用PDS和MMF治疗后CRP水平的变化。达到完全缓解（CR）的中位时间为14天（范围：11-28天）。

图3. 病例1（A）和病例3（B）中，使用贝那普利或替米沙坦治疗后UPC比值的变化。在两例病例中，贝那普利与替米沙坦的联合治疗实现了蛋白尿的完全缓解（CR）。

病例2

一只13岁的已绝育雄性西施犬因跛行持续6个月就诊。触诊双侧腕关节、肘关节及左跗关节时，发现关节炎的临床体征和症状，包括局部发热、疼痛和肿胀。全血细胞计数（CBC）显示血小板增多症（450 × 10⁹/L，参考范围[RI]：143.3-400），其余结果均在参考范围内。另外，除了CRP水平升高（4 mg/L），血清生化分析和血气分析未见异常。尿液分析结果完全正常。影像学检查显示，除了双侧腕关节、肘关节及左跗关节肿胀外，未发现其他异常。采集的双侧肘关节、腕关节、跗关节及膝关节的滑液样本通过涂片检查分析。双侧腕关节和左跗关节滑液表现为粘度略有降低，外观呈白色混浊。在对滑液样本的细胞学检查中，400倍视野下每视野的平均细胞数为30个（RI <3个），非变性中性粒细胞的平均比例为90%（RI <10%）（图1B）。滑液培养和PCR检测、抗核抗体滴度及类风湿因子检测结果均为阴性。基于这些发现，诊断该犬患有IMPA。起初处方了泼尼松龙（PDS，1 mg/kg，每12小时一次，口服）和霉酚酸酯（MMF，10 mg/kg，每12小时一次，口服）。

跛行症状消失，CRP水平在初次就诊后28天下降至正常参考范围（图2B）。在达到完全缓解（CR）后，PDS剂量每3周逐渐减少约25%。减药于第87天开始，到第114天，PDS剂量减至0.25 mg/kg，每24小时一次口服。在初次诊断后209天，该犬被诊断为糖尿病酮症酸中毒（DKA）。随后停用PDS，仅用MMF管理IMPA。第304天，诊断出新的细菌性皮肤感染和蠕形螨病，并进行了适当治疗。在20个月的随访期间，未观察到IMPA的临床症状，也未出现复发。在最后一次随访时，为管理IMPA，该犬以10 mg/kg的剂量每12小时一次口服MMF。

病例3

一只7岁的已绝育雌性贵宾犬因持续5天的食欲不振、嗜睡和跛行而就诊。体格检查发现前肩部和腘窝淋巴结肿大。触诊双侧膝关节和右腕关节时发现关节炎的临床体征和症状，包括疼痛和肿胀。全血细胞计数（CBC）显示血小板减少症（143 × 10⁹/L），其余结果均在参考范围内。除了CRP水平升高（9.8 mg/L），血清生化分析和血气分析未见异常。初诊时未进行尿液分析。影像学检查显示，除了双侧膝关节和右腕关节肿胀外，未发现其他异常。

在第109天进行的全面尿液分析显示UPC比值升高至1.12。采集双侧肩关节、腕关节、肘关节和膝关节的滑液样本并进行涂片检查。腕关节和膝关节的滑液表现为粘度略微降低，外观呈白色混浊。在对滑液样本的细胞学检查中，400倍视野下每视野的平均细胞数为18个（RI <3个），非变性中性粒细胞的平均比例为88%（RI <10%）（图1C）。滑液培养和PCR检测、抗核抗体滴度及类风湿因子检测结果均为阴性。基于这些发现，诊断该犬患有IMPA。

为管理IMPA和蛋白尿，处方了泼尼松龙（PDS，1 mg/kg，每12小时一次，口服）、霉酚酸酯（MMF，10 mg/kg，每12小时一次，口服）和贝那普利（0.5 mg/kg，每24小时一次，口服）。治疗11天后，CRP水平下降至正常参考范围，跛行完全缓解（图2C）。然而，第53天时观察到CRP水平轻微升高（2.4 mg/L）和轻微跛行。加入褪黑素（Circadin®；2 mg/kg，每12小时一次，口服），CRP水平恢复正常，跛行在两周内缓解。

在达到完全缓解后，PDS剂量每4周逐渐减少约25%。减药于第81天开始，到第137天，PDS剂量减至0.25 mg/kg，每24小时一次口服。尽管服用了贝那普利，第163天UPC比值增加至8，可能与IMPA或糖皮质激素相关的蛋白尿有关（图3B）。第163天加入替米沙坦（0.5 mg/kg，每24小时一次，口服）治疗。第249天，联合使用这两种药物后，蛋白尿缓解。在17个月的随访期间，未观察到IMPA的临床症状，也未发生复发。在最后一次随访时，为管理IMPA，该犬以0.3 mg/kg的剂量每24小时一次口服PDS，以及10 mg/kg的剂量每12小时一次口服MMF。此外，为管理蛋白尿，该犬服用贝那普利0.5 mg/kg每24小时口服和替米沙坦0.5 mg/kg每24小时口服。

四、讨论

IMPA 的特征是滑膜炎症，滑液常规培养无微生物病因，同时对免疫抑制治疗有临床反应。IMPA的诊断基于病史、血液分析、滑液分析、尿液分析和影像学检查。发生IMPA时，血液分析中常观察到CRP水平升高。且根据以往的研究，CRP 的升高和降低与IMPA的临床症状相关。滑液可能呈混浊状态，粘度降低且体积增加。细胞学评估显示中性粒细胞炎症，但并没有感染发生。本报告中的所有犬只均通过排除导致反应性多关节炎的潜在疾病从而诊断为原发性IMPA。

通常，辅助免疫抑制治疗是由于患者对其他治疗缺乏反应、或者为了减少PDS治疗的不良反应或患者临床症状严重。在本报告中，为管理原发性 IMPA，使用了PDS和MMF的联合治疗。治疗反应可通过临床症状的缓解、滑液中炎症细胞的减少以及 CRP 水平的下降进行评估。在本病例报告中，完全缓解（CR）被定义为临床症状的持续缓解和CRP水平的正常化。治疗反应的评估基于CRP水平的下降和临床症状的缓解，未进行重复的关节穿刺。所有接受PDS和MMF联合治疗的三只犬均实现了IMPA的完全缓解。三只犬分别在14天、28天和11天内达到完全缓解。PDS的减量分别在第62天、第87天和第81天开始。在治疗期间，所有三只犬均实现完全缓解，并在随访期间得到了合适的管理。基于这些结果，可以确认MMF和PDS的联合治疗对IMPA的治疗是有效的。

治疗期间仅观察到少数不良反应。本报告中，第2和第3个病例出现了散发性感染，第2个病例发生了糖尿病酮症酸中毒（DKA）。长期免疫抑制治疗增加了自发性感染的风险是众所周知的。泌尿道感染和皮肤感染是与免疫抑制治疗常相关的疾病。此外，长期使用PDS被认为会增加胰岛素抵抗。在本报告的第2个病例中，由于PDS治疗，相关的多尿、多饮和多食，糖尿病（DM）的临床症状被忽视。因此，糖尿病的诊断被延误，导致病情进展至DKA。然而，通过停用PDS并对糖尿病进行适当管理，实现了成功恢复且未发生IMPA的复发。因此，在IMPA患者的多药免疫抑制治疗期间，定期检查并及时管理散发性感染和代谢紊乱尤为重要。

在本报告的第3个病例中，PDS减量期间出现了CRP水平升高和跛行，而怀疑疾病复发。但CRP水平的升高和跛行症状较轻，由于担心PDS引起的多尿和多饮，PDS剂量未增加，而是处方了褪黑素用于管理复发。通过添加褪黑素，在不增加PDS剂量的情况下成功控制了IMPA复发。在本病例中，褪黑素作为免疫调节剂用于管理IMPA复发。褪黑素在疾病的免疫反应中具有重要作用，但以往研究对褪黑素的作用机制报道结果不一致。有研究报道，褪黑素可以上调促炎性细胞因子（如IL-2和INF-γ）的产生。然而，另有研究显示这些细胞因子的产生减少。最近一项评估犬褪黑素治疗的研究显示，褪黑素治疗并不影响健康犬中 IL-2 或 IFN-γ 的表达。由于缺乏一致性证据支持褪黑素在犬中的临床疗效，其使用仍具争议。在本报告的第3个病例中，添加褪黑素似乎对IMPA起到了有效的调节作用。然而，仍需要大规模病例对照研究来证明褪黑素在治疗IMPA中的有效性。

蛋白尿在患有IMPA的犬中很常见。尽管IMPA犬蛋白尿的病因尚未完全明确，然而，人们认为这与III型超敏反应有关，即免疫复合物沉积在肾单位内导致肾小球病变。这一过程与IMPA中免疫复合物在关节内形成的病理机制类似。然而，需要注意的是，通常用于治疗IMPA的PDS可能会诱导犬蛋白尿和肾小球病变。最近的研究显示，虽然蛋白尿在IMPA犬中十分常见，但患犬尽管接受PDS治疗，显著的蛋白尿也会在IMPA缓解后完全消失。这表明PDS治疗可能加重蛋白尿，但通过治疗潜在疾病可以改善蛋白尿。然而，在本报告中，伴有蛋白尿的两只犬均未对IMPA治疗产生反应，而是在额外药物治疗下成功解决蛋白尿问题，并在最后随访时得到了良好的管理。因此，在管理IMPA犬的蛋白尿时，定期监测和添加如贝那普利和替米沙坦等适当的蛋白尿药物可能是有帮助的。

五、总结

本报告表明，PDS和MMF的联合治疗对IMPA有显著疗效。然而，鉴于三例病例中有两例出现不良反应，在使用此联合治疗时仍需对潜在不良反应进行仔细监测。另外，还需要进一步研究以比较联合治疗相较于PDS单药治疗的优越性。

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