EGFR-TKIs治疗是EGFR基因突变局部晚期或转移NSCLC患者的标准治疗方案，然而大多数患者会在用药9~20个月后发生耐药。因此，临床医生和相关从业者日常工作中经常会遇到关于EGFR-TKIs耐药后基因检测和治疗的问题咨询。本期结合指南和共识，对EGFR-TKIs耐药机制、基因检测及治疗策略进行介绍。
耐药分类
EGFR-TKI 耐药可以分为原发性耐药和获得性耐药。
原发性耐药是指肿瘤基于生物学或遗传特性而对初始治疗无响应，或患者在接受EGFR-TKI治疗3个月内不仅无证据显示客观缓解，而且存在疾病进展。20%~30%的患者由于原发耐药，使用EGFR-TKIs的一线治疗效果不佳。
获得性耐药是指肿瘤初始对治疗药物敏感，或经初始治疗后患者获得缓解(PR/CR)或持续临床获益>6个月，而在后续继续治疗过程中出现的疾病进展，期间未接受其他系统性治疗。
原发性耐药机制及治疗策略
原发耐药机制
原发性耐药可能的机制主要包括：
1）合并对治疗药物不敏感的其他EGFR突变：如原发T790M突变（发生率＜1%）导致一二代TKI原发耐药。多数原发T790M突变丰度值低，为比例较小的亚克隆，需要更加敏感的测序技术才能检测到。
2）其他信号通路共突变：如抑癌基因PTEN缺失或突变：同时伴有其他突变基因，如驱动基因变异（MET、ERBB2、KRAS、BRAF、RET、ROS1）、抑癌基因变异（TP53、RB1、PTEN）和细胞周期基因突变（CDK4/6、CyclinD/E)等。
3）合并BIM缺失多态性：其是否影响EGFR-TKIs的疗效，是否是EGFR-TKIs原发耐药机制之一，目前仍存在争议。
此外，上皮间质转化（EMT）等因素可能在介导原发性耐药中发挥一定的作用。
原发耐药基因检测
《第三代EGFR-TKI耐药后诊疗策略专家共识》（以下简称“三代耐药共识”）指出：原发性耐药主要与治疗初始已存在对TKI 治疗不敏感的其他 EGFR 突变或相关信号通路激活等有关，二代测序能够鉴别这些分子异常，从而有助于判断肿瘤潜在耐药分子机制（共识级别：1A）。
原发耐药治疗策略
1）对于EGFR 敏感突变 合并原发T790M突变的晚期 NSCLC 患者， 优先选择第三代EGFR-TKIs 如奥希替尼。
一项研究收集了2011-2017年间在上海市胸科医院诊断为EGFR敏感突变的患者样本，在5685例未经EGFR-TKIs治疗的EGFR敏感突变患者中有61例发现原发性EGFR T790M突变。18例原发T790M突变患者和72例获得性T790M突变患者均接受了奥希替尼治疗，研究结果显示原发T790M突变患者中位PFS为17.0个月，比获得性T790M突变患者（10.0个月）明显更长，而原发T790M突变患者的中位OS却短于获得性T790M突变患者（29.9个月与50.4个月，P<0.05）。
2）对于EGFR敏感突变合并MET扩增的原发耐药患者，可考虑采用EGFR-TKIs联合MET抑制剂的双靶向药治疗模式，该联合模式将有潜力成为未来的一线治疗选择。
3）针对合并BIM缺失的患者：可考虑联合化疗，或其他传统药物。
4）对于EGFR敏感突变合并CDK4/6基因扩增的患者，EGFR-TKIs联合CDK4/6 抑制剂是一个值得考虑的治疗选择。
5）针对合并其他共突变（如PIK3CA、AKT1、TP53、RB1、PTEN）：联合多靶点药物，如安罗替尼+埃克替尼。
三代耐药共识指出：总体上对于原发性耐药，现阶段尚缺乏充分的循证医学证据，临床实践中通常会尝试在原EGFR-TKI基础上联合化疗或抗血管生成治疗。
获得性耐药机制及治疗策略
一线一二代EGFR-TKIs获得性耐药
耐药机制
一二代EGFR-TKIs的耐药机制包括EGFR依赖性耐药、EGFR非依赖性耐药以及及组织学或表型转化，还有一部分患者耐药机制未知。
EGFR依赖性耐药包括EGFR T790M突变、EGFR扩增以及其他EGFR突变。EGFR非依赖性耐药由旁路或下游信号通路的激活导致，如BRAF、HER2、MET扩增等多个靶点。EGFR T790M突变是最主要的耐药机制，约占所有耐药患者的50%-60%。
▲一二代EGFR TKls一线耐药的主要机制
耐药后基因检测
一二代EGFR-TKIs耐药后可进行再活检明确耐药原因以指导下一步治疗。目前NCCN指南和CSCO指南推荐重点检测T790M突变。CSCO指南指出还可再活检评估其他耐药机制。
《中国非小细胞肺癌患者EGFR T790M基因突变检测专家共识》指出：
▌建议既往接受过EGFR-TKI治疗的局部晚期或转移NSCLC患者疾病进展后都应进行EGFR T790M 突变检测，建议在影像学进展后，考虑T790M 检测（共识级别：1类）。
▌建议首先评估患者是否可进行组织活检，如组织可获取，推荐先取组织用于检测T790M突变（共识级别：2A类）。
▌对于血浆检测阴性的患者建议密切关注患者的疾病状态，重新评估组织活检的可行性，视情况再行组织或者其他样本的EGFR T790M复测（共识级别：2A类）。
▌针对不同的样本类型和临床需求，建议采用不同的检测方法，推荐对血浆样本采用敏感度较高的方法进行检测（2A类）。
▌申请EGFR T790M突变检测时，建议提供既往用药史，既往EGFR检测史等信息（共识级别：2A类）。
目前已报道的EGFR-TKI耐药后组织样本的T790M突变阳性率基本在60%左右，不同技术方法检测结果较为相似，但是血浆样本T790M突变阳性率基于不同方法差别较大，在23%~63%。
耐药后治疗策略
对于T790M突变阳性的患者，首选三代EGFR-TKIs药物进行治疗，目前6款药物：奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼、贝福替尼、瑞厄替尼、瑞齐替尼。
对于T790M突变阴性的患者，可根据疾病进展程度，考虑继用原TKI或化疗。化疗目前仍为经典的治疗选择。
若耐药后检出其他可靶的耐药基因变异，或可考虑尝试双靶联合，或入组相关的临床试验。
▲2024CSCO指南耐药后治疗方案
▲2024NCCN指南一二代EGFR-TKIs耐药后治疗方案
三代EGFR-TKIS获得性耐药（以奥希替尼为代表）
注：以下内容摘自三代耐药共识。
耐药机制
获得性耐药在第三代EGFR-TKI 一线和二线治疗后均可发生，两者耐药谱有所差异。
▲(左)第三代EGFR-TKls二线治疗耐药的主要机制，
(右)第三代EGFR-TKls一线耐药的主要机制
同一二代TKI耐药机制类别相似，三代TKI耐药机制也主要包括EGFR依赖性、非EGFR依赖性、组织学及表型转化及未知耐药机制。其中，C797X突变是最主要的EGFR依赖性耐药机制，而MET扩增是最主要的非EGFR依赖性耐药机制。
1）EGFR依赖性耐药：根据奥希替尼不同使用线数，EGFR依赖性突变在奥希替尼耐药后发生率不同。
据文献报道，奥希替尼一线治疗后，EGFR依赖性耐药突变发生率约为6%~10%，以EGFR C797X突变为主，其他还包括L718Q、EGFR扩增、G724S等突变。
当奥希替尼二线治疗后，EGFR依赖性耐药突变发生率约为10%~26%，也是以C797X突变为主，其他包括L792X、G796X、L718Q突变及EGFR扩增等。
▲表.第三代EGFR-TKI治疗耐药后的EGFR依赖性耐药机制
▲C797S突变3种不同模式介导的耐药和治疗策略
2）旁路或下游通路激活：即非EGFR依赖性耐药
平行旁路激活：①MET扩增或过表达；②HER2基因扩增和突变；③旁路基因重排；
下游信号通路激活：①RAS-MAPK通路；②PI3K通路，等；
▲表.第三代EGFR-TKI治疗耐药后的非EGFR依赖性耐药机制
3）组织学或表型转化：文献报道，经奥希替尼一线或二线治疗耐药后约15%的患者会出现组织学转化。
发生转化的肿瘤组织中原始EGFR突变依然存在，但肿瘤增殖不再单纯依赖EGFR信号通路，因此EGFR-TKI治疗不再有效。
研究发现患者在初始时即存在肿瘤抑制基因RB1和TP53的完全失活，可能是NSCLC患者发生SCLC组织学转化的潜在诱因。
EMT除与原发性耐药相关，还在多种肿瘤中介导获得性抗肿瘤治疗耐药。
耐药后基因检测
对于经三代EGFR- TKl治疗耐药后广泛进展患者，广谱分子检测有助于明确患者耐药机制，进而为后续治疗提供指导价值。
对于第三代EGFR-TKI治疗耐药后广泛进展的患者，强烈推荐使用一种或多种方法联合进行广谱分子检测，以明确耐药机制；首选组织样本进行检测，组织样本不可及时可采用外周血ctDNA或其他体液样本作为补充。除了分子检测之外，建议同步行组织活检以排除SCLC等组织学转化（共识级别：1A）。
广谱分子检测范围包括但不限于ALK重排、BRAF突变、EGFR突变、KRAS突变、HER2突变及扩增、MET扩增及蛋白过表达、PIK3CA突变、NTRK1/2/3基因融合、RET重排和ROS1重排等；基于新药临床入组筛选或转化研究需求时，探索应用全外显子和／或全转录组检测。
耐药后治疗策略
对于获得性耐药，无论是寡进展、颅内进展还是广泛进展都有多种治疗手段可供选择，临床可根据患者疾病进展模式及不同耐药机制进行相应治疗选择。
▌对于经第三代EGFR-TKI治疗耐药后出现寡进展的患者，推荐在先前EGFR-TKI基础上联合局部治疗，如手术或立体定向放疗（SBRT）（共识级别：1A） 。
▌对于经第三代EGFR-TKI治疗耐药后出现颅内进展的患者，推荐在原先EGFR-TKI基础上，基于肿瘤的位置、大小和患者身体情况等综合评估后联合手术和／或放疗治疗；对于进展累及脑膜的患者，可考虑第三代EGFR-TKI加倍剂量治疗（共识级别：1A）。
▌对于经第三代EGFR-TKI治疗耐药后出现广泛进展的患者，针对不同耐药机制，推荐给予相应的联合治疗如双靶联合治疗、靶向联合化疗／抗血管治疗或免疫联合化疗／抗血管等治疗手段，同时鼓励符合条件的患者积极参加新一代EGFR-TKI及新型疗法如ADC药物等正在进行的临床试验（共识级别：1A）。
文章来源：梅斯肿瘤新前沿
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