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ProGRP升高一定是癌吗？
撰文| 夏雪飞
胃泌素释放肽前体（ProGRP）是胃泌素释放肽生成前的前体结构[1]，在血中较稳定，主要存在于胃肠道、呼吸道、中枢神经系统，是目前首选的肺癌敏感肿瘤标志物。
胃泌素释放肽作为小细胞肺癌的肿瘤标志物，具有高度特异性，在临床上常用于小细胞肺癌的早期辅助诊断、病情监测、治疗疗效评估以及预后判断等。
案例经过
患者女，38岁，妊娠状态，2023年9月8日前往笔者医院体检，当日肿瘤标志物指标AFP升高为228.00ng/mL（参考范围≤7.00ng/mL），ProGRP升高为275.4pg/mL（参考范围28.3-77.4pg/mL）。由于该体检者为妊娠状态，所以AFP为生理性升高。但其ProGRP为异常升高，引起了笔者的注意。
目前未有文献报道人妊娠状态下ProGRP会生理性升高的情况。那么，该结果的异常升高是真实提示癌变可能？还是有其他因素干扰呢？
案例分析
为此，笔者立刻检查了仪器、试剂、质控，仪器状态正常、质控结果在控、试剂在有效期内，标本状态正常，排除人为操作因素，重新离心后复检，复检结果为282.6pg/mL，与原先检测结果基本一致。
查看该体检者其他检查结果：由于处于妊娠期，胸部CT未检；既往肝胆胰脾B超未见异常；血常规、糖化血红蛋白、胃功能三项+CA242+CA50、其他肿瘤标志物、血管内皮生长因子均正常。
生化指标显示：天门冬氨酸氨基转移酶10U/L、总蛋白62.7g/L、白蛋白34.3g/L、肌酐44μmol/L、尿素2.7mmol/L、总胆固醇8.41mmol/L、甘油三酯3.40mmol/L、低密度脂蛋白胆固醇5.91mmol/L、载脂蛋白A 12.05g/L、载脂蛋白B 1.92g/L、肌酸激酶31U/L，血脂略微升高。
尿常规：尿蛋白弱阳性。尿六联蛋白：尿免疫球蛋白G 9.40mg/L（参考范围≤8.00mg/L）、尿α1微球蛋白22.18mg/L（参考范围≤12.00mg/L）、尿β2微球蛋白1.77mg/L（参考范围≤0.30mg/L）、尿视黄醇结合蛋白1.530mg/L（参考范围≤0.70mg/L），多个指标均有不同程度升高。
ProGRP主要是肺部的指标，结合该体检者SCC、NSE、CY21-1、血管内皮生长因子均正常，基本可以排除是肺部疾病的可能。那有没有可能存在异嗜性抗体的干扰呢？
大多数肿瘤标志物的测定常使用一对鼠单克隆抗体来与肿瘤抗原反应，如果病人血清中存在嗜异性抗体（特别是人抗鼠抗体），它可能在两种鼠单克隆抗体间起“桥梁”作用，导致在无抗原的情况下，出现肿瘤标志物浓度增高的假象。例如临床中CA153、CA19-9、AFP等的假性增高常需考虑此原因。
为此，笔者对该样本进行了10倍稀释验证，查看其结果是否会稀释后下降，验证结果显示，稀释10倍换算后，结果为254.0pg/mL，与初次检测结果相差不大，故可排除异嗜性抗体的干扰。
重新检视分析该体检者的所有检查结果，发现其尿蛋白弱阳性，尿六联蛋白均有不同程度的升高，那会不会是孕期肾小球滤过率高、肾脏负担重，导致ProGRP假性升高呢？
文献指出，肾功能不全可导致患者血清ProGRP升高[2]。ProGRP是GRP前体的一个共同片段，GRP具有促进胃泌素分泌的作用，因此ProGRP可代表GRP水平及其基因表达。正常情况下，ProGRP在体内的含量比较稳定，当患者出现肾功能不全时，因体内的代谢紊乱，ProGRP小分子蛋白通过肾小球时因肾小球损坏不能滤过，使得患者血液中的ProGRP水平升高[3]。
尿六联蛋白是指尿蛋白六项，通常包括α1微球蛋白、微量白蛋白、转铁蛋白、免疫球蛋白G、尿视黄醇结合蛋白、 β2微球蛋白。查尿蛋白六项能够反映肾脏情况，检查的意义主要是明确患者肾功能是否异常。
α1微球蛋白
α1微球蛋白是由人体的肝脏和淋巴细胞合成的一种糖蛋白，这一蛋白质异常可能提示肾小管重吸收功能障碍、肾小球滤过功能受损等，升高见于各种肾病导致的肾功能不全，如肾小球损伤早期、原发性肾小球肾炎等。
微量白蛋白
微量白蛋白是早期判断肾脏损伤的灵敏指标，可用于糖尿病肾病、高血压肾损害等疾病的检查。当出现微量白蛋白增高时，提示肾脏可能存在损害，需及时前往肾内科就诊，预防肾损伤加重。
转铁蛋白
早期肾小球损伤的诊断指标之一就是转铁蛋白。诊断糖尿病肾病等早期肾小球损伤，转铁蛋白比微量白蛋白更加灵敏。
免疫球蛋白G
非选择性的蛋白尿会显示免疫球蛋白G出现阳性，提示肾脏损伤比较严重。
尿视黄醇结合蛋白
尿视黄醇结合蛋白对于肾小管早期损伤反应比较灵敏，能够反映早期肾小管损害的程度。如果出现升高的情况，一般表示肾小管重吸收能力减退。
β2微球蛋白
β2微球蛋白极其容易通过肾小球滤过膜，基本上全部吸收和代谢于近曲小管细胞中。可以为鉴别蛋白尿性质、肾小球或肾小管病变、尿路感染部位等提供依据。
孕期肾小球滤过率高一般是由于血容量、心排量增加等原因引起。孕妇的身体为适应胎儿的不断生长发育，血容量和心排量会增加，进而使通过肾脏的血流量也增加，导致肾小球的滤过率变高。通常孕妇到孕中期的时候，肾小球滤过率增加达到高峰，孕后期逐渐开始下降，生完宝宝3个月后会恢复至正常水平。
该体检者尿蛋白弱阳性，尿免疫球蛋白G 9.40mg/L（参考范围≤8.00mg/L）、尿α1微球蛋白22.18mg/L（参考范围≤12.00mg/L）、尿β2微球蛋白1.77mg/L（参考范围≤0.30mg/L）、尿视黄醇结合蛋白1.530mg/L（参考范围≤0.70mg/L），多个指标均有不同程度的升高，可见其肾小球滤过功能受损，因此影响ProGRP小分子蛋白的滤过，导致血液中的ProGRP水平升高。
总结
除以上影响因素外，胃泌素释放肽前体还有其他影响因素需要注意：
胃泌素释放肽前体是一种肿瘤标记物，临床上主要用于诊断肺癌，相对来说比较特异，但它如果轻度的偏高，不见得一定跟肺癌相关，也可见于妇科卵巢肿瘤、消化道胃肠道肿瘤等；也不见得一定是肿瘤导致，临床也发现有良性疾病，比如像胃炎、胃溃疡，也可能会出现胃泌素释放肽前体的轻度增高；还有纤维泌素瘤也可能会导致胃泌素释放肽前体偏高。
所以如果在临床上发现胃泌素释放肽前体偏高的情况，还要结合有没有其他的临床症状，比如有没有消化道的相关症状、呼吸道的相关症状。同时还要结合进一步的影像学检查，必要时需要做一些胸部以及腹部的CT等检查，来明确到底是什么原因导致的胃泌素释放肽前体偏高。
参考文献：
[1] 李明,张倩,吕磊,等.血清ProGRP阴性小细胞肺癌患者临床特点分析[J].临床输血与检验,2022,24(02):235-239.
[2] 朱琼,凌芸.ProGRP、CYFRA21-1、RBP、Urea、Cr联合检测在肾功能不全患者中的应用价值[J].国际检验医学杂志,2020,41(24):3003-3006.
[3] 赵敏利,孙桂荣,王盼,等.肾功能不全患者血清胃泌素释放肽前体水平升高[J].临床检验杂志,2012,30(08):580-582.
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本文来源丨检验医学网
责任编辑丨舒豪
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