编者按：
每一项研究的诞生，都离不开医者探求真理的执着；每一项成果的发表，都离不开医者坚持卓越的付出。由中国抗癌协会肿瘤防治科普专业委员会特别策划的CACA之约-STAR访谈项目暨科研洞“天”，大咖“晴”讲，让我们走进研究者，解读数据背后的力量。
本期肿瘤医学论坛特邀山东省肿瘤医院王哲海教授接受专访，就“安罗替尼联合信迪利单抗和化疗二线及以上治疗ES-SCLC：一项II期临床研究”[1]展开详细讨论。
❖特邀嘉宾❖
山东省肿瘤医院
主任医师
中国肿瘤临床学会常务理事
中国肿瘤临床学会非小细胞肺癌专家委员会副主任委员
中国肿瘤临床学会抗肿瘤药物安全专家委员会副主任委员
中国医促会胸部肿瘤分会副主任委员
中国初级卫生保健基金会基层肿瘤防治专业委员会主任委员
中国初级医疗保健基金会肺癌专业委员会副主任委员
山东省抗癌协会常务理事
山东省癌症中心副主任
山东省抗癌协会肺癌分会主任委员
《肿瘤医学论坛》：作为研究者，能否请您结合当前小细胞肺癌（SCLC）诊疗现状，介绍下开展该项II期临床试验的初衷？
王哲海教授：
小细胞肺癌（SCLC）是一种恶性程度较高的神经内分泌肿瘤，且易早期转移、预后差，约70%的SCLC患者在初诊时就已经处于广泛期（Extensive-stage，ES），5年生存率仅为3%-5%[2]。近三十年来， ES-SCLC一线治疗以含铂双药化疗为主，中位总生存期（OS）仅为8-10个月[3]，难以满足临床治疗需求。随着免疫治疗的快速发展，为沉寂长达30年的ES-SCLC一线治疗带来了新的希望，含铂双药化疗联合免疫治疗成为目前ES-SCLC一线标准治疗方案，改变了ES-SCLC一线治疗格局。尽管SCLC对初始治疗非常敏感，但大多数的SCLC患者在初始治疗后出现复发及耐药，这些患者在接受进一步的化疗后中位OS只有4~5个月[4-5]。距离一线治疗结束≤6个月内复发或进展者，CSCO指南推荐二线治疗选择拓扑替康等化疗药物，但也未能满足临床对于复发二线ES-SCLC患者的治疗需求，三线及以上则推荐安罗替尼单药治疗，故一线进展后，后线治疗方案有限。安罗替尼作为一种小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI），能有效抑制VEGFR1-3、FGFR1-4、PDGFRα/β、c-Kit等激酶，具有抗肿瘤血管生成和抑制肿瘤生长的作用[6]，于2019年获批单药用于既往至少接受过两种化疗方案治疗后进展或复发的SCLC患者的治疗。既往基础研究表明，安罗替尼联合免疫检查点抑制剂（ICI）具有协同增效的作用，可通过肿瘤血管基质重编程、促进血管正常化、增加药物递送效率，使得PD-1/PD-L1抑制剂（如贝莫苏拜单抗[7]）在肿瘤部位的分布更广泛且存留时间更长。
基于此，我们特别设计了该项II期临床研究，旨在探索抗血管生成药物联合化免（安罗替尼联合信迪利单抗及白蛋白紫杉醇）的三药模式进行二线及以上治疗ES-SCLC患者的疗效和安全性。同时，研究进行了循环肿瘤DNA (ctDNA)等生物标志物的探索性分析，以挖掘该联合模式潜在的疗效预测的生物标志物。作为研究者我希望这种三药联合方案能为复发ES-SCLC患者的二线及以上治疗带来新的生存突破，同时让ES-SCLC患者有更多的临床治疗选择。
《肿瘤医学论坛》：该成果发表在Signal Transduction and Targeted Therapy（IF：40.8）期刊上，并获得了审稿专家的高度评价，能否请您详细介绍一下这项研究的主要结果？
王哲海教授：
这项研究从2021年7月15日至2023年4月4日期间最终纳入25例既往至少接受过一次全身治疗的ES-SCLC患者，患者进行6个周期（Q3W）的联合方案治疗（安罗替尼、信迪利单抗和白蛋白紫杉醇），随后信迪利单抗维持治疗，主要研究终点为客观缓解率（ORR），次要研究终点为无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、缓解持续时间（DOR）、疾病控制率（DCR）和安全性。研究采用ctDNA测序、SCLC细胞系、SCLC公共数据库进行了基因突变、免疫微环境等的探索性分析，以期筛选ES-SCLC三药联合疗效预测潜在的生物标志物。
研究中位随访时间为13.0（范围：3.0-30.0）个月，15例患者为部分缓解（PR），4例患者为疾病稳定（SD），ORR为60%（95% CI: 38.7-78.9%），DCR为76%（95% CI: 54.9-90.6%）。中位至疾病缓解时间（TTR）为1.9个月（95% CI: 1.6-NA），中位DOR为5.2个月（95% CI: 4.1-11.7），最长DOR为19.3个月。中位PFS为6.0个月（95% CI: 5.4-9.7），6个月PFS率为49.2%。中位OS为13.4个月（95% CI: 11.8-NR），12个月OS率为62.2%。23例患者发生任一级别治疗相关不良事件（TRAEs）（92.0%），最常见的是白细胞减少（56.0%，14例）、贫血（52.0%，13例）及γ谷氨酰转移酶（GGT）升高（48.0%，12例），4例患者发生3级及以上TRAEs（16.0%，4例）。研究表明，安罗替尼联合信迪利单抗和白蛋白紫杉醇三药联合方案作为ES-SCLC的二线及以上治疗显示出良好的疗效与可控的安全性（图1）。
图1 抗肿瘤活性与生存结果分析
研究在第一周期治疗开始前（治疗前）、第2周期治疗开始前（治疗中）采集外周血进行了ctDNA测序分析。研究结果显示，KMT2D 突变型（KMT2D MUT）SCLC的PFS短于KMT2D 野生型（KMT2D WT）SCLC（风险比为4.103），表明KMT2D突变可能与安罗替尼联合化免三药治疗的耐药机制有关。研究还进一步证实治疗中低bTMB水平患者的PFS（P = 0.034）和OS（P = 0.005）长于高水平bTMB的患者，表明治疗中bTMB水平是安罗替尼化免三药联合治疗潜在的疗效预测的生物标志物（图2）。
图2 ctDNA与生存分析
研究还利用SCLC细胞系、SCLC公共数据库进行了探索性挖掘分析。结果提示，KMT2D MUT细胞中细胞周期调控、DNA复制等细胞分裂相关通路活性增强，相关蛋白NUMA1、TTK等表达上调，这些改变可能与KMT2D MUT的致癌机制有关，同时相关通路蛋白的改变为针对性开发治疗策略提供了新的视角。SCLC细胞系结果显示，KMT2D MUT细胞抗原处理和递呈关键蛋白CD74、SAR1B等显著下调，并且KMT2D突变影响了多种免疫细胞浸润，使得KMT2D MUT SCLC处于免疫抑制状态，提示该突变可能是造成KMT2D突变型SCLC安罗替尼联合化免联合治疗疗效不佳、免疫逃逸的潜在机制（图3）。
图3 KMT2D突变对基因通路、蛋白表达和各亚型免疫细胞浸润的影响
《肿瘤医学论坛》：您觉得该项研究成果对于复发ES-SCLC二线及以上的临床治疗有何指导意义？
王哲海教授：
该研究报道了安罗替尼联合信迪利单抗及化疗二线及以上治疗复发性ES-SCLC的临床研究结果，ORR高达60%，中位PFS为6.0个月，中位OS为13.4个月，最常见的TRAEs为白细胞减少、贫血及γ谷氨酰转移酶（GGT）升高，3级及以上TRAEs仅为16.0%，表明该三药联合疗法作为ES-SCLC的二线及以上治疗具有显著的疗效与可控的安全性。
ES-SCLC的治疗一直是尚未克服的难题，既往针对复发性SCLC的研究，ORR通常在50%以下，PFS不足6个月[8]，这项II期临床研究能够获得显著的疗效可能与安罗替尼具有改变肿瘤免疫微环境、促进血管正常化、改善药物递送进而可以联合免疫协同增效的作用机制有关。研究证实了安罗替尼联合治疗方案在ES-SCLC二线及以上抗肿瘤治疗中的临床应用价值，为ES-SCLC二线及以上治疗提供了一种潜在的治疗选择策略。
另外，该研究中基于ctDNA、SCLC细胞系等生物标志物的探索性分析提示，可以利用生物标志物筛选ES-SCLC潜在治疗获益人群或耐药人群。本研究为ES-SCLC临床潜在干预策略提供了新的指导方向，为ES-SCLC抗肿瘤精准治疗提供了理论依据。
参考文献：
[1]Han X, Guo J, Li L, et al. Sintilimab combined with anlotinib and chemotherapy as second-line or later therapy in extensive-stage small cell lung cancer: a phase II clinical trial. Signal Transduct Target Ther. 2024;9(1):241.
[2]Rudin CM, Brambilla E, Faivre-Finn C, et al. Small-cell lung cancer. Nat Rev Dis Primers. 2021;7(1):3.
[3]Cheng Y, Chen J, Zhang W, et al. Benmelstobart, anlotinib and chemotherapy in extensive-stage small-cell lung cancer: a randomized phase 3 trial. Nat Med. 2024 Oct;30(10): 2967-2976.
[4]Hurwitz JL, McCoy F, Scullin P, et al. New advances in the second-line treatment of small cell lung cancer. Oncologist. 2009;14(10):986-994.
[5]Schneider BJ. Management of recurrent small cell lung cancer. J Natl Compr Canc Netw. 2008;6(3):323-331.
[6]Han B, Li K, Wang Q, et al. Effect of Anlotinib as a Third-Line or Further Treatment on Overall Survival of Patients With Advanced Non-Small Cell Lung Cancer: The ALTER 0303 Phase 3 Randomized Clinical Trial [J]. JAMA Oncol. 2018 Nov 1; 4(11):1569-1575.
[7]Han X, Liu J, Zhang Y, et al. Increasing the tumour targeting of antitumour drugs through anlotinib-mediated modulation of the extracellular matrix and the RhoA/ROCK signalling pathway. J Pharm Anal. 2024;14(8):100984.
[8]Bernabé-Caro, R, Chen, Y, Dowlati, A, et al. Current and emerging treatment options for patients with relapsed small-cell lung carcinoma: a systematic literature review[J]. Clin. Lung Cancer 24, 185–208 (2023).
指导专家：王哲海教授 编辑：momo
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