万字追问：如何靠意念消除疼痛？ | 追问观察|世界关节炎日|慢性疼痛|治疗|症状|神经学|背痛|追问

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追问快读：根据主动推理（active inference）理论，我们的大脑如同一台精密的预测引擎，贯穿于人类的每一次体验之中。这些预测使我们能够感知眼前的一切，无论是看见、听到，还是触摸到的细微感受。鉴于这些隐含的预测对人类体验的持续影响，我们能否利用预测的力量来促进人类的幸福？我们能否学会以更好地满足我们的需求和目的的方式，破解我们自己的预测机制？

这引出了一系列关于“范围”和“危险”（scope and dangers）的重要问题，还进一步了对旧有假设——心灵与身体之间那看似坚不可摧的边界提出了新的挑战（如仍必要）。本文回顾了一系列可能的技术，从谨慎使用安慰剂出发，进而探索慢性疼痛和功能障碍，最终就基因在预测大脑（predictive brain）模型中的复杂作用展开一些推测。

安迪·克拉克

Andy Clark

苏塞克斯大学任职哲学教授

英国斯特林大学哲学博士，现任苏塞克斯大学任职哲学教授。他和大卫·查尔莫斯于1988年发表了著名论文《延展心智》（The Extended Mind），提出了极富争议的“延展意识”。今天，意识延展论的影响力已经超出了哲学领域，这让克拉克成为了论文引用率最高的在世哲学家之一。他的思想为认知科学、神经科学、心理学、语言学、人工智能等不同学科的研究提供了灵感。2016年9月，他被美国教育网站The Best Schools选为全球健在的50位最具影响力哲学家。著有《预测算法》、《心体》、《放大心灵》、《在此》等。

前言：寻找Karl Friston

2009年7月，我和家人在苏格兰高地度假。一次愉快的午餐后，我坐在一家酒吧里喝咖啡，享受一两杯高地麦芽威士忌。这时，我的目光落在Trends in Cognitive Sciences上，注意到Karl Friston教授的一篇简短“观点”文章[1]——《自由能原理：大脑的粗略指南？》（The free-energy principle: a rough guide to the brain?）。文章探讨了大脑作为（多层次、精确加权的）预测器官的功能。

这篇文章的出现恰逢其时。当时我正在担任爱丁堡大学哲学系主任，深知在这个职位上难以投入大量时间写作。因此，我决定利用剩余的研究时间，来加深对当代计算和认知神经科学的了解。这篇文章似乎完全符合我的需求。此外，我的伴侣，认知神经科学家Alexa Morcom，自她在伦敦大学学院时便认识Friston教授，她认为我会喜欢Karl将神经科学的细节与宏观理论相结合的独特方式。我一口气读完了这篇文章，并立即被其吸引。

▷卡尔·弗里斯顿（Karl Friston）：英国伦敦大学学院的神经学家和理论家，脑成像与理论神经科学界的权威，主要研究方向包括自由能原理、贝叶斯大脑、马尔可夫毯和生成模型，重要学术著作有《Active Inference: A Process Theory》和《Free-energy principle and active inference》等。

毫不夸张地说，这篇文章改变了我的职业生涯方向。它为我多年来一直研究的许多核心思想（关于心灵、具身和行动）提供了一个可靠的神经计算基础。这在我的著作《体验机器》（The Experience Machine）一书中给出了详细描述[2]。但即使在当时，我也被其理论似乎能解释的事物之多，以及Friston教授优雅而低调地揭示这些机制背后深层次、几近哲学性的意义所折服。因此，我下定决心在之后的数年中尽力掌握这一理论的丰富细节，并最终通过一篇在同行评审杂志Behavioral and Brain Sciences上备受好评的靶子文章，向其他学科的广大读者展示这一理论[3]。

在我撰写（并反复重写）那篇论文的过程中，在伴侣的鼓励下，我试着将一份相当早期的草稿分享给了Friston教授本人。我对他的回复记忆犹新。他的回应友好、翔实、充满鼓励——我现在认识到，这就是Karl的典型风格。他称赞我对其观点（自由能最小化）的演绎“几近抒情”——这种抒情无疑源于我显然无法完全跟上大部分数学内容！我们很快成为了朋友，此后我一直努力将这些核心理念与我长期关注的具身认知和情境认知理论更紧密地结合在一起，揭示大脑、身体和世界如何真正亲密相伴地建构起人类体验。由此产生的图景揭示了，预测大脑模型是能动生物（active animals）具身心智的完美平台[4,5]。

在这篇论文中，我不打算重复或总结“主动推理”本身的关键属性，（早已有很多这方面的经典著作，不止我[2,4]，其他学者的研究[6,7]也很多）。相反，为了纪念Karl Friston的65岁生日，我仅想追寻一个主题展开——隐藏的预测在构建体验中的作用。这些预测不仅构建了我们对外部世界的体验，还构建了我们自己的身体和疾病症状的体验。这为“破解我们自己的预测心智”提供了一些（真实但有限的）操作空间——通过改变那些隐藏的预测层（hidden layers of prediction），来改善我们的自我体验。理解这种原则上的“操作空间”，可能是21世纪医疗保健发展的重要因素。

安慰剂的力量

或许，利用预测大脑模型操作空间最直观的方式，就是借助安慰剂效应的力量[8]。安慰剂效应源自多种因素，包括（但不限于）患者的信念和期望机制。当患者服用被认为具有活性作用的“临床惰性”物质，并因此症状缓解时，这种效应尤为明显。需要注意的是，安慰剂效应通过激活特定机制缓解症状，与更广义的“安慰剂反应”有所不同——后者是指在给予临床无效物质或程序后，观察到的任何与病情相关的变化，包括自发缓解或均值回归等现象[8]。

现代对安慰剂效应的理解可以追溯到意大利的一次战时事件。当时，一位医生发现，由于缺乏真正的止痛药，一名护士偶尔用生理盐水代替常规的吗啡注射[9]。研究表面，这种“延长剂量的安慰剂”方法确实有效。反复使用真实药物可以“教会”大脑和身体系统对一系列强效止痛反应形成期待，而这些反应在一定程度上可以通过患者自身的内源性阿片系统重现或接近。此外，研究还发现，通过阻断关键阿片受体的药物，也可以抑制安慰剂带来的缓解效果。

在帕金森病的研究中，安慰剂效应被发现与多巴胺和基底节的活动有关。实验中，患者在反复注射抗帕金森药物阿扑吗啡（Apomorphine）后，改用生理盐水，表现出了类似阿朴吗啡的神经活动反应，这些反应可以在腹前和前腹外侧丘脑的神经记录中观察到。然而，这种反应只有在患者有过真实药物的体验后才会发生。在仅仅四次正常间隔的阿朴吗啡注射后，患者对安慰剂的反应已经与对真实药物的反应一样强烈[10]。这种“延长剂量”的混合疗法甚至可以对一开始对药物无反应的患者产生精确有效的安慰剂效应。类似的特征也出现在其他药物中，比如阿司匹林和酮洛芬的止痛效果。

▷图源：Zim & Zou

安慰剂效应的影响远不止是表面的。事实上，它能够深入影响身体反应，甚至作用于脊髓层面[11]。对缓解的期望会向下传递，改变身体的一系列生理反应，而这些变化本身又构成了患者的体验。这可能涉及主动改变感觉信号的传递，或者改变我们对这些信号的采样和关注方式[12,13]。

所谓的“安慰剂镇痛”——即惰性制剂引发的疼痛感减轻——在许多情况下不仅容易诱导，而且效果惊人。其效果的强弱会随着患者对镇痛效果的期望强度而变化。例如，通过不同方式描述某种惰性成分的“效能”和“确定性”，可以显著影响其效果。通常情况下，通过注射器给予的惰性物质比通过药丸给予的更为有效[9]，这可能是因为我们下意识地认为注射是一种更强力的干预形式。

同样，患有膝盖或肩膀疼痛的患者在所谓的“安慰剂手术”后也报告了显著的改善——患者被告知他们已接受了关节镜修复，但实际上手术仅在患者身体上留下几个切口标记[14]。然而，这些患者的缓解程度与接受正常手术的患者相似。与药丸或辅导等较不“强力”的安慰剂干预相比，安慰剂手术的效果更显著，这支持了干预措施的“表面效力”与患者信心之间的关系。在另一种情况下，当运动员连接到他们认为是“纯氧”输送系统的装置时，实际输送的只是普通空气，但他们的表现依然得到了提升[15]。

不过，安慰剂干预并不全靠欺骗，还可以采取更微妙的干预措施，例如使用“诚实安慰剂”。在这种情况下，患者被明确告知他们服用的是医学上惰性的物质或接受的是无因果效果的程序。然而，在许多案例中，即便患者知道这些干预没有活性成分，仍然能够感受到益处。这种效果可能源于人际互动（如医生的态度和敏感性）、包装设计、展示方式甚至字体等细节所触发的潜在信心。

诚实安慰剂的力量在2019年针对癌症相关疲劳（CRF）患者的研究中得到了验证。所有受试者都被明确告知他们所服用的药丸不含活性成分，因此不应有效减轻 CRF。然而，研究结果显示，诚实安慰剂仍然显著改善了患者的症状，这促使研究者得出结论：“即使在公开告知的情况下，安慰剂也能改善癌症幸存者的CRF”[16]。在另一项早期研究中，80名肠易激综合症（IBS）的患者服用了诚实安慰剂，其中59%的患者报告了出现了临床显著改善（对照组为35%）[17]。

服用诚实安慰剂的患者，其改善率几乎是对照组的两倍，甚至与两种主要的IBS活性药物效果相当。在2016年发布的一系列研究中，83名慢性下背痛患者被分为两组：一组继续服用常规药物，而另一组被转为服用明确标注为“诚实安慰剂”的药物。问卷结果显示，前一组的常见疼痛减少了9%，最大疼痛减少了16%，但致残程度未有改善。而服用诚实安慰剂的患者，常见和最大疼痛分别减少了30%，并且——对日常生活影响最重要的——“残疾感知”下降了 29%[18]。这些预测并非源自普遍意义上的信念，而是我们一生经验的沉淀。尽管大多数预测对我们而言是无意识的，但我们仍然可以通过某些方式加以利用，从而破解自身的预测大脑模型[19]。

此外，最近的研究表明，治疗环境和医生的积极关怀、支持和鼓励等情境因素，也在疾病和健康体验中起着重要作用。这些因素可以帮助患者注意到体内的细微变化，然后大脑可以将这些变化作为“即将恢复健康”的新证据[19,20,21]。其重要意义在于，可以通过各种安慰剂和增强安慰剂的方式，来激发健康改善的有力预测。

限制与纠缠

然而，这也存在一个潜在的风险，新兴的关于预测大脑模型和安慰剂效应的科学成果，可能会被某些（绝非全部）无良替代疗法的倡导者所利用。在该领域的领先研究者Fabrizio Benedetti曾警告，现在的硬科学有可能会被不当地（甚至危险地）用来支持伪科学[22]。例如，安慰剂手部消毒剂并不能杀死病毒。在帕金森病的案例中，尽管安慰剂药物可以缓解疼痛和肌肉僵硬，但——应强调的是——它们似乎无法阻止导致疾病持续进展的神经元退化过程。同样，没有任何安慰剂能够对引发肺炎的细菌产生作用。正如Benedetti所指出的，许多药物，包括抗血小板和抗凝药物，并未显示出安慰剂效应。

安慰剂和仪式的力量，在于它们能够塑造人类体验的期望和注意力模式。这种塑造基于完全合理的因果链条——例如内源性阿片类物质的作用机制。然而，疾病的进展往往涉及复杂的因果链条和多重机制，其中许多远远超出了安慰剂的影响范围。Benedetti强调，教育和沟通是正确应对这一问题的关键。理解深层预测如何与注意力模式的变化共同构建人类体验，有助于解释安慰剂为何以及如何影响疼痛、抑郁和焦虑等，但同样重要的是，我们也必须认识到这些效果的局限性。通过更清晰地了解安慰剂效应的范围和限制，或许可能会逐步融入以证据为导向的科学实践中。

▷图源：Zim & Zou

对安慰剂力量的认识，也可能引发个人和伦理上的困惑。这一点在我母亲被诊断为癌症晚期后显得尤为明显。她接受的激素疗法在最初阶段非常有效，成功地延缓了不可避免的结局，让她能够以惯有的优雅和风度庆祝自己的80岁生日。然而，在治疗过程中，她服用的一种药丸的颜色变了——从鲜艳的粉红色变为暗淡的蓝色。我的母亲坚持认为粉红色的药丸让她感觉更好。我们检查了药物成分，却没有发现任何临床显著差异，医生也确认了这一点。尽管如此，我的母亲坚定但优雅地表示异议。但尽管我们尽了一切努力，最终还是没能找到粉红色版本的药丸。

这一情况让我陷入了两难。作为她的家人，我知道安慰剂效应是真实存在的，可能对她的疲劳和焦虑有所帮助；我也知道对她来说，粉红色药丸确实带来了信心。然而，我认为最好的方法似乎是打消她对颜色的执念，试图说服她蓝色药丸的效力与粉红色相同，并希望由此激发出同样的缓解效果。我也真心相信，从某种深层意义上来说，颜色真的不应该重要。蓝色应该和粉红色一样有效！如果它能激发正确的期望，，应该就能达到同样的效果。

直到今天，我仍然不确定应如何正确面对这一混乱局面。值得注意的是，即使是我自己服用药物，也可能面临类似的心理影响。我认为我们还有很长的路要走，才能弄清楚如何以诚实、有益且以证据为导向的方式，最好地利用潜在强大的安慰剂效应。

仪式、信任与虚拟现实

总的来说，任何能够（负责任地）增强我们对某种干预或治疗程序信心的因素，都可能带来实质性的益处。这可能仅仅是对某位医生或医院的信任，也可能是对包装设计或展示细节的积极反应。在这方面，主动推理框架为“以人为中心的护理”和“治疗联盟”的重要性及其疗效提供了坚实的理论基础。其核心思想是，通过参与双向或群体间的交流，人类能动体能够有效地改变预测及其精确性，从而改善体验。治疗性触摸、能动体间的同步以及语言互动在这些疗法中都可能发挥重要作用[23,24,25,26]。

许多曾被视为“仅仅是仪式”的行为，现在可以被重新理解为治疗过程的重要组成部分。对于人类而言，疼痛和缓解的期望本身构成了生活体验的因果矩阵的重要部分。这一认识早已被许多职业隐性或显性地理解，例如医生、运动教练、生活教练、政治家、教师、广告人员和销售员等几乎所有需要与人交流的领域。通过将这些现象定位为预测大脑模型的正常功能的直接结果，我们可以为一种科学上有根据、以证据为导向的方法铺平道路，以理解这些效果的范围和限制，并探索如何最好地利用它们。

值得注意的是，安慰剂式的缓解效果并不仅限于药片、药剂或特定的治疗程序。将受试者置于舒缓的音乐环境或丰富的虚拟世界中，也可能带来显著的益处。虚拟现实（VR）提供了另一种有希望“破解预测大脑模型”的手段。在此领域的一个典型实验中，研究人员让一群脉动且起伏的水母在受试者的视野中浮动，并通过热垫向受试者的手臂施加逐渐增强的疼痛刺激来测试他们适应疼痛的能力。实验结果显示，当受试者沉浸于虚拟海洋世界中时，他们忍受更高温度的能力显著提高。同样，接受阿片类药物也能够成功地提高高温耐力。而将阿片类药物与VR相结合，比单独使用阿片类药物，能带来更强的疼痛缓解效果。神经影像结果显示，在VR环境下，如岛叶、丘脑以及体感区等关键神经区域的活动发生了变化[27]。

这种VR疗法已成功用于急性烧伤患者帮助其更好地忍受烧伤伤口换药过程，以及幻肢痛患者[28,29]。此外，一些对照研究表明，音乐疗法在某些情况下也能减轻疼痛，尽管结果偶尔会出现混杂或冲突[30]。总的来说，将标准治疗（如使用阿片类药物）与其他形式的干预（如使用VR）结合使用的“组合”疗法，似乎存在相互增益的潜在作用。

▷图源：Mako Miyamoto

那么，为什么VR疗法会如此有效？一个简单但略显肤浅的解释是“通过分散注意力”，即通过将注意力从疼痛转移到水母的舒缓动作上。而主动推理更进一步地揭示了潜在机制，并强调了具体内容的重要性。

其中一个显而易见的关键因素是沉浸式环境的作用。任何体验过最新VR技术的人都会认同，这种环境因素几乎无法被忽视。它带来的是新鲜感和惊奇体验，而毫无威胁感（经过精心设计）。这样的感官世界像一个磁铁，吸引大脑（通过增加对特定预测误差信号的权重）努力理解这个新奇且不断变化的环境。增加对这类新鲜感官信息的精确度（即预测与预测误差信号的相对权重[2,4,6]），意味着对其他感官信息的精确度下降（即影响减弱），包括那些与疼痛有关的信息。此外，水母起伏的柔和律动，会吸引并引导舒缓和有益的身体预测（例如，轻柔呼吸和降低心率的预测）。通过这些方式，VR世界充当了一种预测模板，促使体验变好。

主动推理模型因此提供了一个清晰定义的机制，解释了“分散注意力”为何以及如何改变体验本身。通过将“注意力”解析为变量精确度权重的零和游戏，这一模型揭示了“分散注意力”的内在机制。

精准医学和良好期望

为了理解主动推理的复杂性和潜力，可以参考最近与改善患者对他汀类药物耐受性的有关研究。他汀类药物已被证明是早期预防心脏病的重要措施，但在治疗过程中，常因易引起肌肉疼痛等副作用的误解，而导致患者依从性较差。尽管这些副作用确实可能发生，但它们的实际发生率远低于许多人想象。实际上，许多人将正常的疼痛归咎于药物，而过早放弃他汀类药物，甚至可能仅仅是因为有意或无意的负面预期而诱发或放大这些症状[31]。这恰恰是安慰剂效应的负面表现，即所谓的“反安慰剂效应”，即负面的预期成为一种自我实现的预言。

有趣的是，某些基因变异已被证明与肌肉疼痛的发展密切相关，这种疼痛是对某些他汀类药物方案的直接生理反应。这一发现为个性化医疗带来了可能性：通过遗传筛查，能够识别出高风险人群，并据此调整治疗方案。对于携带这种基因变异的人来说，这无疑是个好消息，因为他们可以接受其他类型的他汀类药物或替代疗法，从而避免不必要的副作用。

更令人惊讶的是，研究还发现，被告知遗传测试结果本身也有助于改善治疗的依从性。例如，仅仅告诉患者他们没有发展出与他汀相关的肌肉疼痛的遗传风险，就有助于抵消这种负面期望引发的疼痛症状。一位研究者对此评论道，“将精准医学用于解决患者对药物的心理感受，这可能是一个成功的组合”[32]。

换句话说，如今精准医学转型的一个意料之外的好处，可能来自于通过高特异性的个体治疗直接带来的的临床效果提升，以及由此间接增强了患者的治疗信心。这体现了实质治疗（基于临床标准）与安慰剂效应的完美结合。未来的人类可能同时受益于精准医学提供的更精准的治疗目标，以及对个性化治疗方案所带来的信心的提升。

疼痛是否真的伤害？

“疼痛不伤人”——这是1989年电影Road House中Dalton（Patrick Swayze饰演）所说的一句台词。然而，我们都知道，疼痛确实会造成伤害。当我的伴侣（曾是一名医生，现在是一名神经科学家）在我们心爱的老船屋“Love and Rockets”滑溜的台阶上摔倒时，她的痛苦如此剧烈，以至于她担心自己背部的骨头可能已经断裂。即使那一刻的惊恐过去了，她也无法在湿滑的金属楼梯上移动，直到强效止痛药起效。

同时，我们也倾向于认为疼痛可能“全凭意念”（all in the mind）。假如你感到左脚趾持续疼痛，即使没有通常意义上的物理原因——脚趾、神经的损伤，或其他部位损伤引起的牵涉痛，你也可能会说自己确实感受到了疼痛。这并不意味着没有物理差异在起作用。假设（如我所做）心灵本身是一种物质现象，那么物质领域中的某些东西必然有所不同，因为你现在感觉到了以前没有感觉到的疼痛。然而，疼痛的强度与那些常见的、粗略的身体原因（有时被误称为“器质性”原因）之间的联系，有时可能出奇地脱节。

如果我们使用预测大脑模型来理解疼痛，这种脱节就变得不那么令人费解了。该模型认为，大脑通过将期望（自上而下的预测）与感官输入（自下而上的感官证据）相结合，来构建人类的感知体验。如果人类体验仅在这种精准加权的组合中出现，那么我们所谓的“原始感官证据”实际上从未被直接体验。体验始终反映了先验知识和期望的网络。

值得再次强调的是，感官证据，例如接触红甲虫引起的眼内光感受器的活动，并不是我们看到红色甲虫时所看到的。这一点似乎显而易见。但同样的，当我们感到剧痛时，所谓的“疼痛感受器（即伤害感受器）”受到的刺激，也不是我们所感受到的。在任何情况下，体验都是一种构念，产生于感官证据（刺激）与自身有意识和无意识期望的交汇。这些结合起来形成了一个无意识的推理过程——对引起感官刺激的事件的性质和意义进行的有据猜测。这种有据猜测的最终结果，有时是外向型的知觉体验，例如“看到一只猫”；有时则是内向型的体验，例如“我的左脚趾严重疼痛”，但两者过程非常相似。

▷图源：Fredi Dee

所有人类体验都产生在预测和感官证据的交汇点。但这两种力量如何相遇和平衡，则取决于另一个因素——大脑对各个力量的可靠性（精准度或逆方差）的估计[4,6]。预测及其精准度，为从原始感官证据到人类体验的转化创造了回旋的余地。Dalton提到的“疼痛不伤人”就指向这种回旋余地——“回旋余地”确实可使一些熟练的个体在一定程度上控制自己的疼痛体验。但同样，“回旋余地”也对各种功能失调的平衡（dysfunctional balances）敞开了大门，在这些“平衡”中，疼痛和其他症状的构念与任何标准的器质性原因严重脱节，我们可以在没有潜在损伤的情况下感觉到疼痛，有时也可能会在存在严重损伤时感觉不到疼痛。此外，我们对自身疼痛意义的界定和评估也很重要。它是表明愈合的“好疼痛”，还是表明持续损伤和危险的“坏疼痛”？我们对自身疼痛的感知，可能因界定框架而全然不同[19]。

主动推理为理解这些现象提供了一个深层次的统一框架。通过这种视角，我们可以理解广泛的正常（“神经典型”）与心理非典型现象，这也揭示了典型和非典型的人类体验之间的实质共同点。这促使我们重新思考心灵/身体的明确划分，并对“精神性”和“器质性”原因之间的粗略划分投以怀疑。

超越组织损伤

将疼痛视为“对身体的伤害或侵犯的简单反应”的观点，早被临床实践和心理科学所抛弃。大量文献反复强调，我们对自身疼痛状态的预期，能显著影响疼痛体验的强度[33]。

早在1990年代，牛津大学的Irene Tracey教授及其同事就发现，对疼痛的预期会激活与疼痛体验相关的关键神经回路[34]。在一项功能磁共振成像（fMRI）研究中，研究人员发现，宗教信仰可以通过对感觉信号进行高层次的重新构架（他们认为），来调节疼痛体验。当受试者看到宗教图像时，他们对尖锐疼痛的感知强度较低（即疼痛减弱）；而无神论者在看到相同图像时，疼痛评级并未发生变化。但图像被替换为无宗教意义的普通图像时，两组的疼痛评级均无显著差异[35]。

主动推理表明，这种效应微妙地依赖于我们的预期内容以及我们如何关注自己的身体——因为这会影响分配给不同预测的可靠性（精准度）。就像处理外在感官（如视觉和听觉）一样，大脑显然不是被动地等待神经将疼痛信息传入。相反，大脑会主动预测痛觉信息（nociceptive information）的传入及其强度，并主动估计其自身预测的可能可靠性，相应地增强或减弱其效果。

在一项相当典型的研究中，实验者使用热刺激引发不同强度的疼痛，同时使用口头提示操纵受试者对即将发生的疼痛强度的期望的确定性或不确定性[36]。当提示的确定性较高时，高强度的疼痛刺激会被感知为更痛苦，而低强度的疼痛刺激则会被感知为不那么痛苦。但当提示的可靠性较低（如通过视觉线索引起）时，这些效果都消失了。这一结果与主动推理的观点一致：精准度估计决定了自上而下的预测与自下而上传入感官信息之间的平衡。只有那些被大脑估计为可靠的期望，才能以预期的方向影响感觉体验，而期望的可靠性越高，其影响力也越大。

▷图源：Brita Lapatza

恶性循环与良性循环

最近，实验人员对基于提示的疼痛预期进行拓展研究，发现了其中蕴含的循环与自我强化的机制[37]。在训练阶段，受试者观看随机的抽象视觉提示——几何形状的图案，这些图像始终对应着不同的热强度信息（如线条简约的老式温度计，模拟较低或较高的温度）。研究的目的在于通过这些抽象提示，引导参与者形成对热强度的不同预期。

测试阶段中，这些抽象几何提示之后，研究人员使用精确控制热量的热垫，给受试者的前臂内侧或小腿施加真实的“有害接触”热刺激。受试者并不知道，无论提示显示的热强度是高还是低，实际施加的热刺激强度始终保持不变。这种设计能够分离提示期望对疼痛体验的影响。与此同时，研究人员为受试者进行fMRI扫描，评估其预期的疼痛强度与他们实际感受到的疼痛程度。

大脑成像数据在这方面十分有用，因为它不仅能够反映受试者主观报告的疼痛预期与疼痛体验，还能检测神经本身的活动。具体来说，他们正在研究所谓的“神经疼痛特征”（neurologic pain signature，NPS），这是一种复杂的神经成像特征，此前已被证明对物理疼痛具有高度敏感性和特异性。NPS被认为是一种反映实际物理疼痛的神经活动窗口，且对其他可能影响言语判断和反应的维度（更概念性的、符号性的、高阶的）相对不敏感[38,39]。

通过分析NPS数据，研究人员至少在一定程度上能够验证受试者自主报告的疼痛体验与实际的神经活动是否一致。结果很明确：无论是主观报告的疼痛强度，还是NPS指标，都受到提示期望的显著影响。正如早期研究所表明的那样，提示期望可以拉高或降低疼痛体验。但这些效应本身会进一步强化未来的期望，形成一个“正反馈循环”，在这个循环中，受试者的实际体验似乎证实了他们（实验误导的）期望，从而巩固了对提示预测力的信念，进一步强化了自我增强的循环。

这些研究发现描绘了一副复杂的动态图景：一旦期望抓住了机会，它们会逐渐自我证实，变得更加难以改变。这种情况可能会在人类事务的许多方面重演。

功能性症状

主动推理和预测大脑模型的研究，提供了一个统一的框架，使我们能够定位和理解包括内感觉的关键作用，以及内感觉、本体感觉和外感觉信号的多感官整合在内的各种效应[40]。通过这种方式，这一研究在新兴的“计算精神病学”多学科方法中发挥领导作用，该方法位于神经科学和正式计算模型的交汇点[41,42]。

计算精神病学旨在发展一种原理性的替代方案，用于标准的基于症状的精神疾病分类和治疗方式，并理解正常人类经验的多样性和范围。这种新方法不直接关注一系列症状及相关的化学变化，而是试图理解精神疾病和精神差异视作非典型神经计算的表现。如果能够有这样的理解，症状群应该开始变得有意义，治疗选择应变得更合理。因此，我们期望能够以当前处理身体健康的原理性和证据为导向的方式，来应对心理健康和精神疾病——例如，尝试理解和操纵衰老和癌症的深层原因，而不仅仅是治疗各种表面症状。

一系列存在于精神病学和神经病学交叉领域的病例，特别是涉及所谓的功能障碍，尤其具有启发性。这些病例存在运动问题、瘫痪甚至失明等症状，但无法确定标准的生理原因。这些障碍的其他名称包括“医学未解释的症状”、“转换障碍”（conversion disorders）、“心身障碍”（psychosomatic）、“心因性”（psychogenic）或甚至“歇斯底里”的障碍。

功能性神经障碍是真实存在的，但似乎并非由任何解剖或结构变化或常规疾病过程所引起。“功能性”一词反映了尽管缺乏任何结构或公认的神经原因，某些正常功能（通常涉及感觉或运动）被改变或丧失的事实。换句话说，存在损害，但没有证据表明系统性损害或疾病。重要的是，功能障碍的存在不是——也永远不应该被视为——伪装或“假装”的证据。相反，功能障碍或残疾是真实的，并且不意味着其是在有意控制之下。

▷图源：Bartosz Morawski

在术语使用上，值得稍作停顿。我将使用“结构性障碍”（structural disorder）和“结构性损伤”（structural damage）来指代任何存在标准神经病症、身体伤害或疾病过程的情况：其行为已经解释了所经历的疼痛、残疾或感觉变化。我将此与功能性疼痛、残疾或感觉变化的案例进行对比，后者虽有类似症状，但没有足够持久的结构性原因的证据。在许多文献中，这种区分使用“器质性”（organic）与“功能性”（functional）的来标记——使用器质性来指那些存在某些标准神经病症、身体伤害或疾病过程的案例。我避免使用这种用法，因为坦率地说，这是无意义的。功能障碍与任何其他障碍一样具有“器质性”起源，事实上，这是预测处理方法可以帮助我们认识到的最重要的事情之一[43]。

功能障碍或许源自情绪创伤或压力的冲击，也可能在事故或伤害之后悄然出现，仿佛在正常愈合过程完成后，某些症状莫名其妙地持续存在。它们经常与各种起源是结构性的损伤和残疾交织在一起，如伤害或疾病引发的后遗症。这类障碍并不罕见，已成为新转诊神经科的第二大常见原因，占所有此类案例的约16% [44]。

功能障碍的表现形式多种多样，包括无法解释的失明、失聪、疼痛、疲劳、虚弱、异常步态、震颤和癫痫发作——实际上，功能障碍几乎存在任何可能[45]。这些案例通常是一个令人困惑的混合体，既存在物理疾病或损伤，但这些不足以解释实际经历的疼痛和无能为力的程度或多样性。换句话说，疼痛或损伤的严重程度存在差异，这些差异似乎无法通过直接追溯根本原因来解释[46] 。

在这种情况下，合理的反应是谦虚地注意到，通常存在尚未被医生发现或目前科学尚未知晓的潜在原因。但有时，正如我们将看到的，证据指向一种不同类型的原因——涉及预测大脑模型内部平衡的改变。当这种情况发生时，诊断某种形式的功能性神经障碍仍然是一件微妙的事情。患者常常会抗拒这种诊断，认为他们被告知那些极为真实的问题（疼痛、瘫痪、震颤）在某种意义上是“全在他们的头脑中”。但通过更好地理解所有人类经验的构建方式，包括具有更标准物理原因的医疗症状，这种污名可能会越来越多地被避免。

什么情况下可以合理地引导医生诊断功能性神经障碍？一种显著的证据形式是，功能问题的轮廓通常遵循我们对疾病或解剖的直观概念，而不是医学上或生理学上的合理概念。例如，“管状”视野缺陷（tubular visual field）便是如此。在这种情况下，患有中央视野功能性丧失的患者常报告说，无论测试的视野有多近或多远，其视觉“盲区”的直径始终如一。这种管状缺陷模式在光学上是绝对不可能的：任何视野缺陷在距离眼睛150厘米处检查时，必须看起来比在50厘米处检查时影响更多的视野。例如，当你将一本书举至离脸50厘米的地方时，它会占据你视野中的更多空间，而从150厘米处看时则不会。管状视野缺陷不符合这种光学模式，表明其具有功能性特征：视觉功能的真实丧失，即一个盲区，这在光学定律下根本不可能反映视觉系统本身的潜在损伤[47]。

重要的一点不是这里的障碍模式在光学上不可能（尽管这是一个强力的线索，表明有一些不寻常的事情正在发生），而是障碍的形状遵循了人的自身期望和预测的形状。他们的大脑强烈预测统一的隧道状视觉丧失，这就是他们随后所体验的。这种统一直径的丧失在光学上是不可能的，也不可能由任何形式的视觉路径或视觉处理区域本身的结构性损伤引起。然而，它可能是由个人对自己视觉体验的隐藏预测引起的。即便如此，也没有暗示——再次强调——这个人故意预测这种丧失，从而假装或故意造成自己的残疾。盲区是100%真实的，盲视的体验是非自愿的。但其形状反映了我们自己隐藏的信念和期望是如何塑造我们的体验的。

▷图源：Elena Satsuta

另一个更戏剧性的例子来自爱丁堡大学的神经学家Jon Stone教授。Stone讲述了一个青少年的故事，她的视力逐渐恶化，直到有一天她醒来时竟已完全失明[48]。经过广泛的测试，医生们未能在她的眼睛或大脑中发现任何结构性问题，最终她被诊断为患有功能性神经障碍。过去，人们认为这种障碍总是由虐待、压力或创伤引起的。如今，很明显情况并非如此。虐待或创伤可以是诱发因素，但物理伤害、其他形式的疾病，有时什么都没有（至少没有明显的原因）也可以。在这位失明青少年的案例中，事实证明她有偏头痛的病史，这些偏头痛是由光引发的。结果，她在黑暗的房间里度过了很长时间。

Stone怀疑这位青少年对光的厌恶和她不断增加的黑暗体验，以某种方式欺骗了她的大脑，使其持续预测黑暗，成为她功能性失明的根源。为了抵制这些隐藏的预测，他向她展示她的大脑仍然通过眼睛接收良好的感官证据。他通过指出她经常与他进行眼神接触或模仿他的手势（尽管这些都没有进入她的意识觉察）来做到这一点。他还使用了一种称为经颅磁刺激的技术，该技术通过磁场在大脑中诱发神经元活动，小心应用这种技术会使视觉中心放电。在这些条件下，她“看到”了光幻视（闪光），Stone猜测，这可能帮助她的大脑学习到“看不到任何东西”的预测是错误的。

通过这些干预，以及Stone和同事们仔细设置的场景，他们解释了功能障碍的性质和可能的起源，这位青少年恢复了视力，最终完全康复 [48]。当然，无法确凿证明康复完全源于这些干预。但Stone记录了其他类似模式的解释和干预后发生康复的案例。预测处理提供了一个引人入胜的总体愿景，解释了功能障碍的存在和这些治疗形式的明显功效。愿景的核心是这样一个观点：我们自己的感觉能力或身体能力的预测在起作用，导致真实体验的症状与这些隐藏的期望相符。

注意力的角色

错误的预测和期望，为何在某些情况下能发挥如此强大的作用，甚至有时能从无到有地塑造体验？这与大脑估算精准度（精确性）的机制出现隐秘干扰有关——这些机制，正如主动推理理论所揭示的，为我们提供各种形式的注意力。目前，人们普遍认为，异常的精准度估计与广泛的精神病和功能障碍有关，并影响更多神经典型反应的范围和多样性。

回顾之前的讨论，在这些模型中，精准度仅是一个加权因子，它可以放大或抑制信息处理的不同方面。在大脑中，精准度加权涉及复杂的神经递质系统，以多巴胺和其他化学信使为核心，协调放大某些神经活动的方面，而牺牲其他方面[49]。精准度的不同估计改变了突触后影响的模式，因此决定了在特定时刻哪些信息被依赖，哪些信息被忽略。换句话说，精准度的变化掌控了我们所知与所感中，哪些部分在进一步处理和行动中占据主导地位。精准度与注意力的紧密联系，在此显而易见。

当精准度估计出错时，会发生什么？这将扭曲不同感官证据和不同预测的相对影响力。这正是功能障碍发生的情况。在这些案例中，不自觉的精准度错配孕育了自我实现的预言。疼痛或损伤的预测被过度加权，压倒了实际的感官证据，迫使我们的体验与内心隐藏的期望相符，仿佛这些期望已被证实。

有充分的证据表明，异常的精准度分配（不寻常的注意模式）在许多（也许是所有）功能性神经障碍中起作用。例如，通过使患者将注意力转向其他地方来分散他们的注意力，通常可以消除功能性（而非结构性）震颤。这些震颤的患者也会比有标准原因的震颤患者，更长时间地注视它们，并且极大地高估了震颤发生的频率[50]。当震颤由结构性（即标准神经）障碍引起时，患者的估计与真实频率更为接近。在功能障碍的情况下，是混乱的注意力驱动了震颤的形成。在这些案例中，关注（“选择性取样”[51])震颤增加了对震颤的隐藏期望的精准度加权，从而引发了震颤。

胡佛征

在功能障碍中，异常的注意力和选择性取样扮演着关键角色。其中一个经典的例子便是“胡佛征”（Hoover’s sign）现象。此现象以美国医生Charles Franklin Hoover的名字命名，描述的是当患者的一条腿无力却找不到明确原因时，如果将注意力转移到其他地方，那条腿便能正常施力。

医生要求患者用另一条未受影响的腿做某个动作，同时检查另一侧（受影响的一侧）的施力情况。在正常情况下，抬起左腿会引起对侧臀部的伸展，并使右脚后跟向下施压，这是一种典型的交叉效应。在结构性右腿无力的情况下，这种交叉效应缺失，因为右腿无法做出反应。但如果无力是功能性的，患者会不由自主地使用受影响的腿，仍然施加后跟压力。医生的请求将注意力转移到未受影响的肢体上，从而揭示了受影响肢体保存的生物力学能力[47]。

▷胡佛征（Hoover’s sign）。图源：wiki

解释这一点时，神经学家 Jon Stone 喜欢强调患者自愿运动（明显受损）与不自愿运动之间的区别。胡佛征表明的问题实际上不在于腿部力量的缺乏，也不在于大脑在分心时部署这种力量的能力。相反，它反映了当注意力被引向使用受影响腿时所发生的变化。这是一项巧妙的测试，今天广泛使用。

早期关于胡佛征的文献，将其描述为检测“装病”和功能性腿无力的手段[52]。但如今，随着预测处理理论的发展，我们现在了解到，这并不意味着患者在“装病”。相反，胡佛征表明的是某种不由自主的期望和注意模式——当然是由大脑内部非常真实的变化引起的——可能是明显无力的隐藏原因。这种理解方式表明，缺乏疾病或明显身体损伤，并不意味着没有病理变化，只是这些变化更加微妙和深层——它们反映了在预测大脑模型中，始终发生的信号放大和抑制复杂模式的失调。强烈预期疼痛、麻木、无力或其他症状，会以一种可能放大或完全产生体验的方式，改变了我们的注意力（精准度加权）——这些体验随后似乎证实了那些隐藏的期望。

期望及其在慢性疼痛和其他病症中的作用

功能障碍生动地说明了隐藏预测和注意力模式的作用。所有人类经验都是从期望、注意力和感官证据的混合中构建的，故而我们永远无法体验到世界或自己的身体“真实的样子”。实际上，“真实”这一概念，已变得模糊不清。相反，期望和注意力“从整体上”产生症状（如前所述）的情况，与它们也反映了某种更标准形式的疾病或伤害的运作的情况之间存在着深刻的连续性。功能障碍，仅是这一广阔谱系的一端。

荷兰库恩洛芬大学的健康心理学家Omer Van den Bergh指出，各种病症的症状与其身体原因的匹配程度，仅在早期、急性和局部功能障碍或疼痛时较为吻合——例如，手术、切割和骨折引起的暂时性尖锐疼痛。转向慢性病情，情况看起来大不相同。例如，慢性阻塞性肺病患者的呼吸困难，无论是在不同患者还是在不同时间的同一患者中，即使肺部损伤程度相同，其感受却大相径庭[46,53]。在涉及心房颤动、哮喘症状、糖尿病等的研究中，也发现了类似的现象。例如，哮喘患者常常以一种不符合其当前肺部状况的方式，体验到症状，这背后是根深蒂固的期望在作祟[54]。

通常，这种由期望驱动的发作——估计影响 15%至60%的患者——往往发生在他们重新回到曾与发作相关联的环境或遇到相似的线索时。这样的循环迅速形成了一个自我确认的循环，新一轮的发作在旧有环境中重现，仿佛在证实着那原有的期望，使得未来发作的可能性愈加增大。这很像患有怯场的表演者的情况，他们的真正能力被自己不断增加的失败预期所掩盖。循环的机制令人望而生畏，每一次新的怯场，都会验证那些（无论是有意识还是潜藏的）失败预期，而这些预期又会导致失败的情况不断累积。然而，认识到这种循环往往是打破循环的第一步。有关隐藏期望在许多此类案例中的关键作用的完整说明，请参阅[53]。

类似的情况似乎也发生在一些慢性背痛案例中。伦敦的健康心理学家Tamar Pincus在一次采访中评论说：“经历几次背痛后，人们开始以不同的方式处理世界……他们的痛苦，仿佛深深镶嵌在他们与自己相关联（自我认同）的事物中。例如，如果他们看到楼梯的图片，他们的第一想法是，‘我爬不上去’。一段时间后，他们看到和感受到的事物都涂上了痛苦的色彩。他们不再需要实际的伤害就能感受到痛苦。甚至，仅因期待，他们便可能体验到更为强烈的痛感”[55]。

个体在为身体信号分配精准度时会有所不同，包括与痛苦和残疾相关的信号。但长时间与病症共处，使得特殊的期望（如在不同环境中的严重程度）逐渐形成并根深蒂固。这意味着，即使存在某些标准的结构性原因（例如，患有背痛的人的椎间盘突出），我们体验症状的方式，可能随着时间的推移，融入了大量的心态和期望。

在某种意义上，那时的慢性疼痛或许不应仅被视为一种症状，而更应被看作疾病本身——需要解决的正是这种状态[56] 。在2004年的第一个全球镇痛日上，宣布“慢性和复发性疼痛是一个具体的医疗问题，它本身就是一种疾病。”自那以后，这一曾经边缘的观点，在理论和临床实践中变得越来越有影响力。主动推理提供了一个强大的新理论框架，可以在其中为这一强烈主张进行辩护并使之变得精确。

▷图源：Morgan Ramberg

疼痛再加工理论

在疼痛的这一概念框架下，疼痛再加工理论（Pain Reprocessing Theory, PRT）被认为是一种有前途的方法，尽管它还处于初期阶段。这一理论的出发点是观察到，疼痛的基本体验似乎与我们对身体即将或已经处于危险中的预测相关联——以至于如果我们不停止正在做的事情，结果将是进一步的严重身体损伤。在新骨折的脚踝案例中，这种反应是适当的。但在许多慢性疼痛和残疾的案例中，对进一步损伤的持续预测本身就成了问题的一部分。这些情况下的疼痛，就像汽车上故障的警告灯。红灯闪烁，似乎预示着严重问题——最好快点停下来并离开那条路。但如果警告灯本身就出故障了呢？

一个核心例子（我们之前提到过）是慢性背痛。在大约 85% 的病例中，无法找到足够的“标准原因”（周围病因）。PRT试图通过以柔和的方式重新构建疼痛，来对抗那些错误触发的警告灯，从而动摇那些故障的预测[57]。这种方法的组成包括教导患者关于慢性疼痛有时可能涉及一种根植于固定预测的错误警报的方式，然后关键在于慢慢建立不同的预测——主要是通过鼓励患者在疼痛的情况下多做些事情。这几乎就像是通过继续驾驶那辆车，慢慢使警告灯变暗。

也许在这类案例中带来积极结果的最关键元素是向受影响的个体解释，尽管他们感受到的疼痛或疲劳是100%真实的，但不一定预示着即将到来的威胁，因此他们感觉无法执行某些任务，更像是残疾的原因，而不是残疾的表现。更详细的重新构建可能包括描述真实疼痛是如何由错误触发的预测系统引起的。患者还可能被建议尽可能详细地关注感觉，但不要用“疼痛”或“伤害”这样的标签。

所有这些都是试图破坏异常注意（异常精准度权重）和错误预测，从而改变从痛苦到无能的旧有推论，形成一套新的、更有帮助的自我期望。这种方法与表明慢性疼痛病症经常涉及受影响部位的异常感知的重要证据并行，纠正这些感知成为任何有效治疗的关键组成部分[58, 59]。有鉴于此，医生现在可以强调慢性疼痛是可以治愈的——这本身就建立了一个新的高级期望，这可以再次在带来积极变化中发挥强大作用。总的效果（随着时间的推移）是启动一个有益的循环，改变隐藏的期望，进而大幅减少所感受到的疼痛。

一些可靠的新兴证据（以随机临床试验的形式）支持PRT的有效性[60, 61]。这些研究发现，与安慰剂和常规护理相比，73%的案例在PRT后疼痛和残疾的大幅和持续减少。但应强调的是，尽管这些证据令人鼓舞，但仍然是初步的。此外，将PRT与其他方法进行比较将是必不可少的——例如认知行为疗法——这些方法在细节和重点上有所不同，但同样显示出利用预测力量以服务于缓解的前景[62, 63]。

“现象学控制”的基因？

在我们讨论的多种方法中，我们可以操控自己的预测心智，然而，这些技巧对不同的人效果各异。新兴研究表明，不同个体在从这些效应中获益的程度上存在显著差异，这项研究揭示了一些人尤其擅长“现象学控制”——即在无意识中对自身体验的形态施加某种控制的能力[64, 65]。

这些差异可能是不同生活史、环境和实践的结果——我们学习操控自己的预测心智的能力有多好或多差。但一个经常被忽视的因素是遗传变异。现在有初步证据表明，多巴胺能神经传递的遗传差异至少在某种程度上，决定了个体在多层次预测中控制体验的个体差异。理解这一点需要稍微涉猎一下神经生理学，但这种努力是值得的。

▷图源：Mart Biemans

其中一个关键因素是COMT（儿茶酚-O-甲基转移酶）酶。COMT与其他酶一起，帮助调节大脑关键区域中的多巴胺水平。它通过帮助代谢多巴胺实现这一点，特别是在前额皮质，那里负责降解超过60%的多巴胺。遗传变异（DNA序列的差异）可以增强或减弱这些效应，导致更高或更低的生物可用多巴胺水平[66]。

多巴胺在实现复杂的精准度加权平衡中扮演着重要角色，决定了哪些预测和哪些感官证据在任何给定时刻具有最大的影响力。因此，多巴胺储备的增加可能导致期望的潜在更强大的影响。多巴胺含量更丰富的大脑，将能够对体验施加更多控制。这将是一个非常令人兴奋的发现，直接将我们自己的预测的效力差异与被认为实现大脑预测处理的关键资源的差异联系起来。

哈佛医学院分子生物学家Kathryn Hall及其同事的工作表明，COMT水平（个体间存在差异）与安慰剂反应性有良好相关性。具有较高 COMT 水平的人（代谢更多多巴胺，从而降低其生物可用性）表现出较弱的安慰剂反应。COMT 水平较低的人则相反，似乎促进了安慰剂反应性[67, 68]。

这种类型的遗传变异也与形成基于少量证据的强烈信念的倾向有关，可能在解释不同的心理风格和创造性思维模式方面起作用[69, 70]。长期以来，过度的多巴胺信号传导也被认为在精神分裂症等疾病的发展中起重要作用[71]。如果遗传因素导致个体在预测大脑内精确加权信息流模式上的差异，那么所有这些现象就能得到合理的解释。

结论

我怀疑，我们正在瞥见一种现象，这对我们作为一个物种在不久的将来展开自我理解具有无可估量的重要性。这种现象，是由大脑的预测、遗传变异、个人的生活经历与实践、药理干预、环境因素以及人类每时每刻的体验所编织而成的错综复杂的网络。主动推理的工作为我们提供了首个能够以真正有原则的方式，连接并衡量这些多样化因素与力量的框架。

尽管如此，这幅图景依然存在重要的缺口。关于意识体验本质的主动推理研究虽然引人入胜，但仍然是推测性的和不完整的[72,73,74]。其中一个主要的不足在于，我们尚未清晰地理解有意识的期望（通常以语言表述）如何与那些隐藏的非意识预测相互作用。毫无疑问，它们确实在互动。例如，我们看到，可操控的有意识期望能够系统性地影响个体对疼痛的体验。但正如诚实安慰剂的研究所清晰展示的那样，层层叠叠的无意识预测同样在起作用。我们尚未理解这些关键的互动，也不清楚为什么有时明确的有意识预测有时可以在塑造体验中发挥更大或更小的作用。未来的工作应该瞄准这种影响的详细性质。若要成为系统且有效地“骇入”我们自身预测大脑模型的专家，深入理解这一过程至关重要。

在地平线上，闪现着一门新的基于证据的科学——它将预测和精准度加权误差信号的涨落，与我们体验和影响我们世界的众多大大小小的变化联系起来。有了这门科学，对体验的干预应该变得更加可靠和有针对性。随着对这门新科学的日益熟悉，或许终我们将领悟心灵、身体与世界之间那基本而深邃的统一。

来源：Andy Clark，Hacking the Predictive Mind https://www.mdpi.com/1099-4300/26/8/677

1. Friston, K. The free-energy principle: A rough guide to the brain? Trends Cogn. Sci. 2009, 13, 293–301.

2. Clark, A. The Experience Machine; Penguin Random House: New York, NY, USA, 2023.

3. Clark, A. Whatever next? Predictive brains, situated agents, and the future of cognitive science. Behav. Brain Sci. 2013, 36, 181–204.

4. Clark, A. Surfing Uncertainty; Oxford University Press: Oxford, UK, 2016.

5. Clark, A. Extending the Predictive Mind. Australas J. Philos. 2024, 102, 119–130.

6. Parr, T.; Pezzulo, G.; Friston, K.J. Active Inference; MIT Press: Cambridge, MA, USA, 2022.

7. Hohwy, J. The Predictive Mind; Oxford University Press: Oxford, UK, 2013.

8. Evers, A.W.; Colloca, L.; Blease, C.; Annoni, M.; Atlas, L.Y.; Benedetti, F.; Bingel, U.; Büchel, C.; Carvalho, C.; Colagiuri, B.; et al. Implications of Placebo and Nocebo Effects for Clinical Practice: Expert Consensus. Psychother. Psychosom. 2018, 87, 204–210.

9. Benedetti, F. Placebo Effects, 2nd ed.; Oxford University Press: Oxford, UK, 2014.

10. Benedetti, F.; Frisaldi, E.; Carlino, E.; Giudetti, L.; Pampallona, A.; Zibetti, M.; Lanotte, M.; Lopiano, L. Teaching neurons to respond to placebos. J. Physiol. 2016, 594, 5647–5660.

11. Eippert, F.; Finsterbusch, J.; Bingel, U.; Büchel, C. Direct Evidence for Spinal Cord Involvement in Placebo Analgesia. Science 2009, 326, 404.

12. Milde, C.; Brinskelle, L.S.; Glombiewski, J.A. Does Active Inference Provide a Comprehensive Theory of Placebo Analgesia? Biol. Psychiatry Cogn. Neurosci. Neuroimaging 2024, 9, 10–20.

13. Büchel, C.; Geuter, S.; Sprenger, C.; Eippert, F. Placebo analgesia: A predictive coding perspective. Neuron 2014, 81, 1223–1239.

14. Moseley, J.B.; O’Malley, K.; Petersen, N.J.; Menke, T.J.; Brody, B.A.; Kuykendall, D.H.; Hollingsworth, J.C.; Ashton, C.M.; Wray, N.P. A Controlled Trial of Arthroscopic Surgery for Osteoarthritis of the Knee. N. Engl. J. Med. 2002, 347, 81–88.

15. Gary, G. What if the placebo effect isn’t a trick? New York Times Magazine, 7 November 2018.

16. Zhou, E.S.; Hall, K.T.; Michaud, A.L.; Blackmon, J.E.; Partridge, A.H.; Recklitis, C.J. Open-label placebo reduces fatigue in cancer survivors: A randomized trial. Support. Care Cancer 2019, 27, 2179–2187.

17. Kaptchuk, T.J.; Friedlander, E.; Kelley, J.M.; Sanchez, M.N.; Kokkotou, E.; Singer, J.P.; Kowalczykowski, M.; Miller, F.G.; Kirsch, I.; Lembo, A.J. Placebos without Deception: A Randomized Controlled Trial in Irritable Bowel Syndrome. PLoS ONE 2010, 5, e15591.

18. Carvalho, C.; Caetano, J.M.; Cunha, L.; Rebouta, P.; Kaptchuk, T.J.; Kirsch, I. Open-label placebo treatment in chronic low back pain: A randomized controlled trial. Pain 2016, 157, 2766–2772.

19. Ongaro, G.; Kaptchuk, T.J. Symptom perception, placebo effects, and the Bayesian brain. Pain 2019, 160, 1–4.

20. Saueressig, T.; Owen, P.J.; Pedder, H.; Tagliaferri, S.; Kaczorowski, S.; Altrichter, A.; Richard, A.; Miller, C.T.; Donath, L.; Belavy, D.L. The importance of context in conservative interventions for musculoskeletal pain: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Eur. J. Pain 2024, 28, 675–704. +in+conservative+interventions+for+musculoskeletal+pain:+A+systematic+review+and+meta-analysis+of+randomized+controlled+trials&author=Saueressig,+T.&author=Owen,+P.J.&author=Pedder,+H.&author=Tagliaferri,+S.&author=Kaczorowski,+S.&author=Altrichter,+A.&author=Richard,+A.&author=Miller,+C.T.&author=Donath,+L.&author=Belavy,+D.L.&publication_year=2024&journal=Eur.+J.+Pain&volume=28&pages=675%E2%80%93704&doi=10.1002/ejp.2222&pmid=38116995)

21. Cook, C.E.; Bailliard, A.; Bent, J.A.; Bialosky, J.E.; Carlino, E.; Colloca, L.; Esteves, J.E.; Newell, D.; Palese, A.; Reed, W.R.; et al. An international consensus definition for contextual factors: Findings from a nominal group technique. Front. Psychol. 2023, 14, 1178560.

22. Benedetti, F. The Dangerous Side of Placebo Research: Is Hard Science Boosting Pseudoscience? Clin. Pharmacol. Ther. 2019, 106, 1166–1168.

23. Kinney, M.; Seider, J.; Beaty, A.F.; Coughlin, K.; Dyal, M.; Clewley, D. The impact of therapeutic alliance in physical therapy for chronic musculoskeletal pain: A systematic review of the literature. Physiother. Theory Pr. 2020, 36, 886–898.

24. Duquette, P.; Cerritelli, F.; Esteves, J.E. Editorial: Enactivism and active inference in the therapeutic alliance. Front. Psychol. 2022, 13, 1042698.

25. Geri, T.; Viceconti, A.; Minacci, M.; Testa, M.; Rossettini, G. Manual therapy: Exploiting the role of human touch. Musculoskelet. Sci. Pr. 2019, 44, 102044.

26. Esteves, J.E.; Cerritelli, F.; Kim, J.; Friston, K.J. Osteopathic Care as active Inference: A Theoretical Framework for Developing an Integrative Hypothesis in Osteopathy. Front. Psychol. 2022, 13, 812926. active+Inference:+A+Theoretical+Framework+for+Developing+an+Integrative+Hypothesis+in+Osteopathy&author=Esteves,+J.E.&author=Cerritelli,+F.&author=Kim,+J.&author=Friston,+K.J.&publication_year=2022&journal=Front.+Psychol.&volume=13&pages=812926&doi=10.3389/fpsyg.2022.812926)

27. Hoffman, H.G.; Richards, T.L.; Van Oostrom, T.; Coda, B.A.; Jensen, M.P.; Blough, D.K.; Sharar, S.R. The Analgesic Effects of Opioids and Immersive Virtual Reality Distraction: Evidence from Subjective and Functional Brain Imaging Assessments. Anesthesia Analg. 2007, 105, 1776–1783.

28. Malloy, K.M.; Milling, L.S. The effectiveness of virtual reality distraction for pain reduction: A systematic review. Clin. Psychol. Rev. 2010, 30, 1011–1018.

29. Hoffman, H.G.; Doctor, J.N.; Patterson, D.R.; Carrougher, G.J.; Furness, T.A. Virtual reality as an adjunctive pain control during burn wound care in adolescent patients. Pain 2000, 85, 305–309. 00275-4) 00275-4)

30. Honzel, E.; Murthi, S.; Brawn-Cinani, B.; Colloca, G.; Kier, C.; Varshney, A.; Colloca, L. Virtual reality, music, and pain: Developing the premise for an interdisciplinary approach to pain management. Pain 2019, 160, 1909–1919.

31. Penson, P.E.; Mancini, G.B.J.; Toth, P.P.; Martin, S.S.; Watts, G.F.; Sahebkar, A.; Mikhailidis, D.P.; Banach, M.; on behalf of Lipid and Blood Pressure Meta-Analysis Collaboration Group & International Lipid Expert Panel . Introducing the ‘Drucebo’ effect in statin therapy: A systematic review of studies comparing reported rates of statin-associated muscle symptoms, under blinded and open-label conditions. J. Cachex. Sarcopenia Muscle 2018, 9, 1023–1033. +Group+%2526+International+Lipid+Expert+Panel+&publication_year=2018&journal=J.+Cachex.+Sarcopenia+Muscle&volume=9&pages=1023%E2%80%931033&doi=10.1002/jcsm.12344)

32. Callier, V. Genetic test helps people avoid statins that may cause them pain. New Scientist, 18 August 2017; 1–4.

33. Atlas, L.Y.; Wager, T.D. How expectations shape pain. Neurosci. Lett. 2012, 520, 140–148.

34. Denk, F.; McMahon, S.B.; Tracey, I. Pain vulnerability: A neurobiological perspective. Nat. Neurosci. 2014, 17, 192–200.

35. Wiech, K.; Farias, M.; Kahane, G.; Shackel, N.; Tiede, W.; Tracey, I. An fMRI study measuring analgesia enhanced by religion as a belief system. Pain 2008, 139, 467–476.

36. Brown, C.A.; Seymour, B.; Boyle, Y.; El-Deredy, W.; Jones, A.K. Modulation of pain ratings by expectation and uncertainty: Behavioral characteristics and anticipatory neural correlates. Pain 2008, 135, 240–250.

37. Jepma, M.; Koban, L.; van Doorn, J.; Jones, M.; Wager, T.D. Behavioural and neural evidence for self-reinforcing expectancy effects on pain. Nat. Hum. Behav. 2018, 2, 838–855.

38. Wager, T.D.; Atlas, L.Y.; Lindquist, M.A.; Roy, M.; Woo, C.-W.; Kross, E. An fMRI-Based Neurologic Signature of Physical Pain. N. Engl. J. Med. 2013, 368, 1388–1397.

39. Woo, C.-W.; Schmidt, L.; Krishnan, A.; Jepma, M.; Roy, M.; Lindquist, M.A.; Atlas, L.Y.; Wager, T.D. Quantifying cerebral contributions to pain beyond nociception. Nat. Commun. 2017, 8, 14211.

40. Varangot-Reille, C.; Pezzulo, G.; Thacker, M. The fear-avoidance model as an embodied prediction of threat. Cogn. Affect. Behav. Neurosci. 2024, 1–12.

41. Huys, Q.J.M.; Maia, T.V.; Frank, M.J. Computational psychiatry as a bridge from neuroscience to clinical applications. Nat. Neurosci. 2016, 19, 404–413.

42. Montague, P.R.; Dolan, R.J.; Friston, K.J.; Dayan, P. Computational psychiatry. Trends Cogn. Sci. 2012, 16, 72–80.

43. Stone, J.; Carson, A. ‘Organic’ and ‘non-organic’: A tale of two turnips. Pr. Neurol. 2017, 17, 417–418.

44. Stone, J.; Carson, A.; Duncan, R.; Roberts, R.; Warlow, C.; Hibberd, C.; Coleman, R.; Cull, R.; Murray, G.; Pelosi, A.; et al. Who is referred to neurology clinics?—The diagnoses made in 3781 new patients. Clin. Neurol. Neurosurg. 2010, 112, 747–751.

45. Edwards, M.J.; Adams, R.A.; Brown, H.; Pareés, I.; Friston, K.J. A Bayesian account of ‘hysteria’. Brain 2012, 135, 3495–3512.

46. Bergh, O.V.D.; Witthöft, M.; Petersen, S.; Brown, R.J. Symptoms and the body: Taking the inferential leap. Neurosci. Biobehav. Rev. 2017, 74, 185–203.

47. Stone, J.; Burton, C.; Carson, A. Recognising and explaining functional neurological disorder. BMJ 2020, 371, m3745.

48. Yeo, J.M.; Carson, A.; Stone, J. Seeing again: Treatment of functional visual loss. Pr. Neurol. 2019, 19, 168–172.

49. Marshall, L.; Mathys, C.; Ruge, D.; de Berker, A.O.; Dayan, P.; Stephan, K.E.; Bestmann, S. Pharmacological Fingerprints of Contextual Uncertainty. PLoS Biol. 2016, 14, e1002575.

50. van Poppelen, D.; Saifee, T.A.; Schwingenschuh, P.; Katschnig, P.; Bhatia, K.P.; Tijssen, M.A.; Edwards, M.J. Attention to self in psychogenic tremor. Mov. Disord. 2011, 26, 2575–2576.

51. Friston, K. The free-energy principle: A unified brain theory? Nat. Rev. Neurosci. 2010, 11, 123–138.

52. Hoover, C.F. A new sign for the detection of malingering and functional paresis of the lower extremities. J. Am. Med. Assoc. 1908, 51, 746–747.

53. Nadinda, P.G.; van Laarhoven, A.I.M.; Van den Bergh, O.; Vlaeyen, J.W.S.; Peters, M.L.; Evers, A.W.M. Expectancies and avoidance: Towards an integrated model of chronic somatic symptoms. Neurosci. Biobehav. Rev. 2024, 164, 105808.

54. Janssens, T.; Ritz, T. Perceived triggers of asthma: Key to symptom perception and management. Clin. Exp. Allergy 2013, 43, 1000–1008.

55. Thompson, H. The back Pain Epidemic: Why Popular Treatments are Making It Worse. New Scientist Magazine, 28 August 2018.

56. Raffaeli, W.; Arnaudo, E. Pain as a disease: An overview. J. Pain Res. 2017, 10, 2003–2008.

57. Lumley, M.A.; Schubiner, H. Psychological Therapy for Centralized Pain: An Integrative Assessment and Treatment Model. Psychosom. Med. 2019, 81, 114–124.

58. Wand, B.M.; Keeves, J.; Bourgoin, C.; George, P.J.; Smith, A.J.; O’connell, N.E.; Moseley, G.L. Mislocalization of Sensory Information in People With Chronic Low Back Pain. Clin. J. Pain 2013, 29, 737–743.

59. Moseley, L.G. I can’t find it! Distorted body image and tactile dysfunction in patients with chronic back pain. Pain 2008, 140, 239–243.

60. Ashar, Y.K.; Gordon, A.; Schubiner, H.; Uipi, C.; Knight, K.; Anderson, Z.; Carlisle, J.; Polisky, L.; Geuter, S.; Flood, T.F.; et al. Effect of Pain Reprocessing Therapy vs Placebo and Usual Care for Patients With Chronic Back Pain. JAMA Psychiatry 2022, 79, 13–23.

61. Ashar, Y.K.; Lumley, M.A.; Perlis, R.H.; Liston, C.; Gunning, F.M.; Wager, T.D. Reattribution to Mind-Brain Processes and Recovery From Chronic Back Pain. JAMA Netw. Open 2023, 6, e2333846.

62. Devonshire, J.J.; Wewege, M.A.; Hansford, H.J.; Odemis, H.A.; Wand, B.M.; Jones, M.D.; McAuley, J.H. Effectiveness of Cognitive Functional Therapy for Reducing Pain and Disability in Chronic Low Back Pain: A Systematic Review and Meta-analysis. J. Orthop. Sports Phys. Ther. 2023, 53, 244–285.

63. Castro, J.; Correia, L.; Donato, B.d.S.; Arruda, B.; Agulhari, F.; Pellegrini, M.J.; Belache, F.T.C.; de Souza, C.P.; Fernandez, J.; Nogueira, L.A.C.; et al. Cognitive functional therapy compared with core exercise and manual therapy in patients with chronic low back pain: Randomised controlled trial. Pain 2022, 163, 2430–2437.

64. Dienes, Z.; Lush, P.; Palfi, B.; Roseboom, W.; Scott, R.; Parris, B.; Seth, A.; Lovell, M. Phenomenological control as cold control. Psychol. Conscious. Theory Res. Pr. 2022, 9, 101–116.

65. Lush, P.; Botan, V.; Scott, R.B.; Seth, A.K.; Ward, J.; Dienes, Z. Trait phenomenological control predicts experience of mirror synaesthesia and the rubber hand illusion. Nat. Commun. 2020, 11, 4853.

66. Hall, K.T.; Lembo, A.J.; Kirsch, I.; Ziogas, D.C.; Douaiher, J.; Jensen, K.B.; Conboy, L.A.; Kelley, J.M.; Kokkotou, E.; Kaptchuk, T.J. Catechol-O-Methyltransferase val158met Polymorphism Predicts Placebo Effect in Irritable Bowel Syndrome. PLoS ONE 2012, 7, e48135.

67. Hall, K.T.; Loscalzo, J.; Kaptchuk, T.J. Genetics and the placebo effect: The placebome. Trends Mol. Med. 2015, 21, 285–294.

68. Hoenemeyer, T.W.; Baidwan, N.K.; Hall, K.; Kaptchuk, T.J.; Fontaine, K.R.; Mehta, T.S. An Exploratory Analysis of the Association Between Catechol-O-Methyltransferase and Response to a Randomized Open-Label Placebo Treatment for Cancer-Related Fatigue. Front. Psychiatry 2021, 12, 684556.

69. Zabelina, D.L.; Colzato, L.; Beeman, M.; Hommel, B. Dopamine and the Creative Mind: Individual Differences in Creativity Are Predicted by Interactions between Dopamine Genes DAT and COMT. PLoS ONE 2016, 11, e0146768.

70. Schmack, K.; Rössler, H.; Sekutowicz, M.; Brandl, E.J.; Müller, D.J.; Petrovic, P.; Sterzer, P. Linking unfounded beliefs to genetic dopamine availability. Front. Hum. Neurosci. 2015, 9, 521.

71. Pankow, A.; Knobel, A.; Voss, M.; Heinz, A. Neurobiological Correlates of Delusion: Beyond the Salience Attribution Hypothesis. Neuropsychobiology 2012, 66, 33–43.

72. Nave, K.; Deane, G.; Miller, M.; Clark, A. Expecting some action: Predictive Processing and the construction of conscious experience. Rev. Philos. Psychol. 2022, 13, 1019–1037.

73. Deane, G. Consciousness in active inference: Deep self-models, other minds, and the challenge of psychedelic-induced ego-dissolution. Neurosci. Conscious. 2021, 2021, niab024.

74. Vilas, M.G.; Auksztulewicz, R.; Melloni, L. Active Inference as a Computational Framework for Consciousness. Rev. Philos. Psychol. 2022, 13, 859–878.