导读
当地时间2024年12月10日-13日，第47届圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）于美国得克萨斯州圣安东尼奥召开。作为乳腺癌领域最具影响力的全球学术盛会之一，每年的SABCS大会汇聚来自世界各地的乳腺肿瘤专家与乳腺癌领域最新研究进展。一项由北京大学肿瘤医院姜晗昉教授主导的旨在评估海曲泊帕治疗乳腺癌患者肿瘤治疗所致血小板减少症（CTIT）疗效和安全性的前瞻性II期研究结果入选2024 SABCS Poster Session。正值大会召开之际，医脉通特邀北京大学肿瘤医院姜晗昉教授进行专访，结合最新研究成果，深入分享乳腺癌CTIT临床管理现状与未来发展前景。
Q1：医脉通：作为乳腺癌诊疗过程中常见的不良反应之一，CTIT明显影响乳腺癌患者规范诊疗与生活质量，请您分享目前乳腺癌领域CTIT管理现状与面临的挑战？
姜晗昉教授
乳腺癌是全球发病率第二的恶性肿瘤，2024年全国癌症报告显示，2022年中国乳腺癌患者新发病例达到35.72万[2]。作为一种异质性较强的恶性肿瘤，不同疾病分型的乳腺癌，对应的系统治疗方式也有所不同。占比60%-70%的激素受体阳性（HR+）乳腺癌的系统治疗方式主要包括化疗、内分泌治疗和靶向治疗等；占比20%-30%的HER2阳性乳腺癌的系统治疗方式主要包括化疗、抗HER2靶向药物以及靶向HER2的抗体偶联药物（ADC）等；而占比10%-20%的三阴性乳腺癌（TNBC）的系统治疗方式包括化疗、免疫治疗以及靶向Trop-2的ADC等。
总的来说，化疗、靶向药物、免疫药物以及ADC等抗肿瘤药物的应用显著改善了乳腺癌患者预后，中国乳腺癌患者5年生存率已经超过80%。但肿瘤药物相关不良反应是影响患者治疗获益的重要问题，其中血液学毒性尤其突出，如肿瘤药物相关血小板减少、中性粒细胞减少、贫血等。
CTIT是乳腺癌治疗中常见的血液学毒性之一，指抗肿瘤治疗药物导致的外周血中血小板计数（PLT）低于100×109/L[3]。CTIT可能导致患者出血风险增加、抗肿瘤药物剂量减少或延迟治疗，甚至中断抗肿瘤质量，严重影响患者治疗获益，降低患者生活质量，其发生率与治疗方案及治疗周期有关。
有研究显示，接受化疗的乳腺癌患者CTIT的发生率为37.6%，其中采用铂类为基础化疗方案的乳腺癌患者，3级和4级CTIT的发生率分别为10.1%和5.6%；采用蒽环类为基础化疗方案的乳腺癌患者，3级和4级CTIT发生率分别为5.7%和1.7%；采用吉西他滨为基础化疗方案的乳腺癌患者，3级和4级CTIT的发生率分别为7.8%和3.2%[4]；联合化疗方案相较于单药化疗更容易引起CTIT。HER2阳性乳腺癌常用ADC药物恩美曲妥珠单抗的CTIT发生率为28%，3/4级CTIT发生率为12.9%[3]。
目前临床常用的CTIT治疗方法包括输注血小板和给予促血小板生长因子。促血小板生长因子有重组人血小板生成素（rhTPO）、TPO受体激动剂（TPO-RA）海曲泊帕等。血小板输注是对严重血小板减少患者最快、最有效的治疗方法之一，但可能增加输血反应和感染风险，并增加经济负担，另外患者可能产生血小板抗体而造成无效输注或输注后免疫反应。rhTPO给药途径主要为皮下注射，患者往往需要在院内接受治疗，不利于院外管理。并且，rhTPO具有和人内源性血小板生成素（TPO）相同的氨基酸序列和结构，可能会导致中和抗体的出现，影响治疗效果。TPO-RA能够与TPO受体的跨膜结构域相互作用，从而刺激巨核细胞增殖和血小板生成，但不与内源性TPO分子竞争结合位点，可与人体内源性TPO协同促进血小板生成，并且可通过口服给药，作为新一代血小板生成药物在CTIT治疗中有望发挥重要作用[3,5,6]。但目前TPO-RA海曲泊帕尚未获批CTIT治疗适应证，临床缺乏TPO-RA治疗CTIT的高级别循证依据。
Q2：一项您主导的旨在评估海曲泊帕治疗乳腺癌患者CTIT疗效和安全性的前瞻性II期研究[1]亮相2024 SABCS大会Poster，请您解读这项研究的主要结果。
姜晗昉教授
该研究于北京大学肿瘤医院开展，从2024年1月1日到2024年6月30日，共入组19名年龄≥18岁、接受抗肿瘤治疗导致血小板计数<75×109/L的乳腺癌患者，给予海曲泊帕单药治疗（5.0mg，qd），直至PLT恢复至≥80×109/L，或与基线相比增加≥50×109/L，或已经连续使用14天的海曲泊帕。研究主要终点是14天内的治疗应答率，定义为与基线相比PLT恢复至≥75×109/L的患者比例。次要终点包括PLT恢复至≥100×109/L的患者比例、需要血小板输注的患者比例、连续抗肿瘤治疗周期内出现剂量减少、延迟或中断的发生率以及安全性。
研究入组的患者中，31.6%（6/19）的患者仅接受化疗，21.1%（4/19）的患者接受ADC治疗，15.8%（3/19）的患者接受化疗和靶向治疗，15.8%（3/19）的患者接受内分泌治疗和靶向治疗，5.3%（1/19）的患者接受化疗和PD-1抑制剂，5.3%（1/19）的患者接受化疗和PD-1抑制剂以及抗血管生成药物，5.3%（1/19）的患者接受ADC和抗血管生成药物。其中，42.1%（8/19）的患者在晚期阶段已接受了≥3线的治疗方案。
研究结果显示，海曲泊帕治疗应答率为89.5%（17/19），中位应答时间为3天（范围，3-9天）。PLT恢复至≥100×109/L的患者比例为68.4%（13/19），中位应答时间为6天（范围，3-6天）。下周期抗肿瘤治疗剂量减少和延迟的发生率分别为18.8%和42.1%。值得关注的是，2名严重血小板减少患者（基线时PLT分别为28×109/L和39×109/L）在接受海曲泊帕治疗6天后，PLT增加至≥100×109/L。
在安全性方面，接受海曲泊帕治疗期间，有15.8%（3/19）、10.5%（2/19）和5.3%（1/19）的患者同时分别经历了3/4级白细胞计数减少、中性粒细胞计数减少和贫血。未观察到血栓发生事件。没有≥3级AST和/或ALT升高。
研究结果表明海曲泊帕单药治疗乳腺癌患者CTIT具有较高的治疗应答率，可快速改善患者PLT水平，疗效好且患者耐受性良好，研究未观察到严重不良事件，尤其无血栓事件发生，证实了海曲泊帕作为乳腺癌CTIT患者新型治疗选择的潜力，为国内乳腺癌CTIT治疗提供了新的临床研究数据和治疗选择。
Q3：医脉通：在乳腺癌慢病化趋势下，CTIT管理是诊疗过程中不可忽视的重要环节，您认为海曲泊帕对于乳腺癌CTIT管理具有怎样的临床价值？
姜晗昉教授
随着抗肿瘤治疗的优化，乳腺癌正在慢病化，患者在规范诊疗的基础上有望获得长期生存。CTIT是乳腺癌患者治疗过程中常见的血液学毒性，可能导致抗肿瘤药物剂量下调、治疗延迟，甚至治疗中断，从而影响患者治疗效果与生活质量，不利于患者长期治疗获益。
海曲泊帕作为中国原研新一代小分子、非肽类TPO-RA，也是我国自主研发首个口服TPO-RA，与内源性TPO具有协同效应，能够快速升板，目前已经获批用于复发/难治性原发免疫性血小板减少症（ITP）以及重要再生障碍性贫血（SAA）成人患者适应证。本研究的初步结果显示海曲泊帕单药5mg qd治疗乳腺癌患者CTIT具有较高的治疗应答率，可快速改善患者PLT水平，同时未观察到严重不良事件发生，证实了海曲泊帕能有效改善乳腺癌患者CTIT，并减少患者血小板输注以及抗肿瘤治疗延迟、中断发生率，保障抗肿瘤治疗规范进行，为患者争取最大治疗获益。在肿瘤日渐慢病化的今天，海曲泊帕具有良好升板治疗效果的同时，也具有较好的安全性，并且采用口服给药，相较于注射给药，海曲泊帕治疗更为便捷，患者依从性更高，更有利于改善患者生活质量，帮助患者进行疾病全程管理。期待随着临床研究的进一步突破，海曲泊帕能在乳腺癌CTIT临床治疗中发挥出更大的应用价值，造福更多乳腺癌患者。
姜晗昉教授
北京大学肿瘤医院乳腺肿瘤内科 肿瘤学博士 副主任医师
北京大学肿瘤医院临床研究管理委员会 委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会 委员
中国医药教育协会肿瘤临床科研专业委员会 常委
中国女医师协会乳腺专业委员会 常委
中国中医药研究促进会中西医多学科肿瘤防治专业委员会 常委
北京慢性病防治与健康教育研究会乳腺肿瘤专业委员会 常委
北京癌症防治学会乳腺癌精准靶向诊疗专业委员会 委员
北京乳腺病防治学会健康管理专业委员会 委员
美国加州大学旧金山分校医学肿瘤中心 访问学者
参考文献：（向上滑动阅览）
[1] Hanfang Jiang, et al. Prospective phase II study on the efficacy and safety of hetrombopag for the treatment of cancer therapy-induced thrombocytopenia in patients with breast cancer. 2024 SABCS. P1-02-12.
[2] Han B, Zheng R, Zeng H, Wang S, Sun K, Chen R, Li L, Wei W, He J. Cancer incidence and mortality in China, 2022. J Natl Cancer Cent. 2024 Feb 2;4(1):47-53.
[3] 中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会,中国抗癌协会肿瘤支持治疗专业委员会. 中国肿瘤药物相关血小板减少诊疗专家共识（2023版）[J]. 中华医学杂志,2023,103(33):2579-2590.
[4] Wu Y, Aravind S, Ranganathan G, et al. Anemia and thrombocytopenia in patients undergoing chemotherapy for solid tumors: a descriptive study of a large outpatient oncology practice database, 2000-2007. Clin Ther. 2009;31 Pt 2:2416-32.
[5] 施美,乔彤彤,籍祥瑞,等.血小板生成素受体激动剂治疗原发免疫性血小板减少症的研究现状[J].中国现代医生,2024,62(17):111-114+117.
[6] 王美玲, 周虎. 第2代促血小板生成剂的临床应用及研究进展 [J] . 国际输血及血液学杂志, 2018, 41(2) : 150-155.
撰写：Mebius
审校：Kelsey
排版：Yian
执行：Babel
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