他，“新冠猎手”、科研新星！曹云龙团队2024年新冠相关研究成果集锦|hiv|介导|成果集锦|抗体|曹云龙|细胞

曹云龙，北京大学生物医学前沿创新中心（BIOPIC）研究员、助理教授，北大-清华生命科学联合中心研究员，北京昌平实验室领衔科学家。在新冠疫情期间，曹云龙围绕新冠病毒B细胞免疫应答、特异性抗体的结构与功能等开展系统性研究，其研究成果在新冠中和抗体药物研制、新冠体液免疫响应特征和新冠突变免疫逃逸机制等方面产生了具有国际影响力的创新性研究结果。

截至目前，曹云龙以第一作者、共同通讯作者在《Nature》、《Cell》、《The Lancet Infectious Diseases》等期刊上发表多篇相关研究文章。曾入选《麻省理工科技评论》2021年度中国“35岁以下科技创新35人”榜单，获得国家自然科学基金委优秀青年科学基金资助，并入选《自然》2022年度十大人物（Nature‘s 10）榜单。

在过去的一年中，曹云龙及其团队不仅在理解新冠病毒的免疫响应和变异机制方面取得了突破，而且在开发广谱疫苗和抗体药物方面也取得了显著进展。本文将总结曹云龙及其团队在2024年的主要科研成果，以展示他们在免疫学领域的卓越贡献。

标题：Evolving antibody response to SARS-CoV-2 antigenic shift from XBB to JN.1.

出版信息：Nature. 2024 Nov 7. doi: 10.1038/s41586-024-08315-x.

研究简介：SARS-CoV-2的持续进化，特别是BA.2.86/JN.1谱系取代XBB的出现，要求对疫苗成分进行重新评估。研究人员提供了对XBB和JN.1人类暴露后体液免疫反应的全面分析，证明了XBB和JN.1在未感染SARS-CoV-2的个体中具有抗原的独特性，并且JN.1感染能引发对其亚变种的更强血浆中和作用。通过对BCR库的广泛分析，研究人员分离出约2000个针对RBD的特异性抗体，这些抗体的靶向表位通过深度突变扫描（DMS）表征，强调了JN.1诱导的记忆B细胞的优越性。1类IGHV3-53/3-66衍生的中和抗体（NAbs）在对JN.1的野生型反应性NAbs中占主导地位。然而，KP.2和KP.3能够逃避相当一部分抗体，包括那些由JN.1诱导的，这支持了对KP.2/KP.3的加强针更新的需求。JN.1诱导的Omicron特异性抗体在所有Omicron变种中显示出高效力，且这些NAbs的逃逸热点已经发生突变，增加了病毒逃逸的免疫障碍。此外，IGHV3-53/3-66衍生抗体的普遍性及其与所有Omicron特异性NAbs的竞争能力表明它们在抑制Omicron特异性原始B细胞激活中的作用，可能解释了mRNA疫苗接种个体中观察到的强烈免疫印记。这些发现描绘了Omicron抗原变异中从XBB到JN.1的抗体反应演变，并强调了开发基于JN.1谱系，特别是针对KP.2/KP.3的疫苗加强针的重要性。

标题：Omicron-specific ultra-potent SARS-CoV-2 neutralizing antibodies targeting the N1/N2 loop of Spike N-terminal domain.

出版信息：Emerg Microbes Infect. 2024 Dec;13(1):2412990. doi: 10.1080/22221751.2024.2412990. Epub 2024 Oct 28.

研究简介：在SARS-CoV-2奥密克戎变体中，刺突蛋白的N端结构域（NTD）持续出现大量功能性突变。本研究发现，从BA.5/BF.7突破性感染（BTI）个体中分离出的大多数针对NTD的抗体具有与祖先病毒（野生型或WT）反应的能力，但无中和作用。令人惊讶的是，研究人员鉴定出五种超高效中和抗体（NAbs），它们仅能与奥密克戎结合，而不能与野生型NTD结合。结构分析表明，这些奥密克戎特异性NAbs结合在NTD的N1/N2环上的独特表位，并通过轻链与受体结合域（RBD）相互作用。这些奥密克戎特异性NAbs通过竞争ACE2和阻断ACE2介导的S1脱落来实现中和作用。然而，携带N1/N2环插入或缺失的BA.2.86和BA.2.87.1亚变体能够逃避这些抗体的攻击。总体而言，本研究提供了奥密克戎时代后针对NTD的抗体谱的详细图谱，尽管这些抗体具有强大的中和能力，但展示了由于进化灵活性导致的NTD突变使抗体易受攻击的脆弱性。这些结果揭示了BA.2.86/JN.1亚分支中NTD插入或缺失（indels）在逃避中和抗体方面的作用，并强调了疫苗设计中考虑NTD免疫原性的重要性。

标题：Prolonged Omicron-specific B cell maturation alleviates immune imprinting induced by SARS-CoV-2 inactivated vaccine.

出版信息： Emerg Microbes Infect. 2024 Dec;13(1):2412623. doi:

10.1080/22221751.2024.2412623. Epub 2024 Oct 15.

研究简介：针对SARS-CoV-2原始毒株所诱发的免疫印迹，为新型变异株疫苗的更新带来了巨大挑战。研究表明，多次暴露于奥密克戎变异株能够覆盖由灭活疫苗诱导的免疫印迹，但这一现象在mRNA疫苗接种者中并未出现，其中的差异尚待理解。本研究聚焦于接种灭活疫苗（科兴疫苗CoronaVac）的群体，在长期突破感染（BTI）后，分析了其免疫印迹的缓解情况。研究发现，在接种了CoronaVac且经历过BA.5/BF.7突破感染的个体中，经过奥密克戎突破感染后的一段较长时间，针对奥密克戎的记忆B细胞（MBCs）比例显著增加，这些细胞产生的抗体表现出更高的体细胞高频突变率和中和效力。因此，在BA.5/BF.7突破感染并经过长期成熟后，MBCs编码的中和抗体表位分布与未接种疫苗但感染BA.5/BF.7的个体中的分布非常相似。综上所述，这些结果表明，首次暴露于奥密克戎变异株后激活并扩增的特异性幼稚B细胞有助于缓解由CoronaVac诱导的免疫印迹，而mRNA疫苗接种者中缺乏这一过程可能是其持续存在免疫印迹的原因。

标题：Distinct SARS-CoV-2 populational immune backgrounds tolerate divergent RBD evolutionary preferences.

出版信息： Natl Sci Rev. 2024 Jun 5;11(7):nwae196. doi: 10.1093/nsr/nwae196. eCollection 2024 Jul.

研究简介：免疫逃逸是塑造病毒进化的关键因素。然而，病毒进化在不同免疫背景人群中的差异程度，至今仍是一个未解之谜。研究人员比较了在中国流行的BA.5.2.48、BF.7.14和BA.5.2.49变异株中新出现的突变谱和功能潜力，与这些变异株在其他国家中的对应情况进行了对比。他们发现，这些谱系中受体结合域区域的突变分布更为广泛且均匀，涉及不同的表位。这些突变导致血管紧张素转化酶2（ACE2）结合亲和力增强，并降低了与其他国家变异株相比的免疫逃逸潜力。XBB变异株具有更强的免疫逃逸能力，并随后超越了所有正在流行的变异株。研究结果表明，持续变化的免疫背景对SARS-CoV-2产生了不同的进化压力。因此，除了病毒基因组监测外，免疫背景监测对于预测即将到来的突变以及理解这些变异株如何在人群中传播也至关重要。

标题：Spike N354 glycosylation augments SARS-CoV-2 fitness for human adaptation through structural plasticity.

出版信息：Natl Sci Rev. 2024 Jun 14;11(7):nwae206. doi: 10.1093/nsr/nwae206. eCollection 2024 Jul.

研究简介：在COVID-19大流行长期持续的过程中，选择压力导致了多种SARS-CoV-2变异株的出现。最近进化的变异株与祖先病毒的不同之处在于其刺突蛋白受体结合域（RBD）内发生了额外的糖基化。关于糖基化的获得如何影响病毒适应性和人类适应性的具体细节尚不完全清楚。本研究中，研究人员剖析了BA.2.86亚谱系获得的N354连接糖基化作为RBD构象控制元件在减弱病毒感染力方面的作用。在肝素硫酸盐存在的情况下，病毒感染力得以恢复，肝素硫酸盐针对“N354口袋”以缓解构象转变的限制，从而导致“RBD向上”状态，从而赋予病毒可调节的感染力。此外，N354糖基化改善了刺突蛋白的裂解和细胞间融合，特别是逃避了一组抗体依赖的细胞介导的细胞毒性（ADCC）抗体。结合在混合免疫背景下降低的免疫原性，这些结果表明，单一的刺突蛋白氨基酸糖基化事件可通过多种机制为人类提供选择性优势。

标题：Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2-specific T-cell responses are induced in people living with human immunodeficiency virus after booster vaccination.

出版信息：Chin Med J (Engl). 2024 Nov 20;137(22):2734-2744. doi: 10.1097/CM9.0000000000003176. Epub 2024 Jul 18.

研究简介：T细胞介导的免疫对于有效清除病毒感染至关重要，但针对已接种多剂灭活严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）疫苗的人类免疫缺陷病毒（HIV）感染者（PLWH）体内由加强针所诱导的T细胞介导免疫应答尚不明朗。该研究显示，ELISpot试验和活化诱导标志物（AIM）试验结果显示，在接种第三剂灭活SARS-CoV-2疫苗后，HIV感染者和健康对照者的SARS-CoV-2特异性T细胞应答均有所增强，且针对奥密克戎（B.1.1.529）变异株的免疫应答幅度与针对野生型毒株相当。具体而言，通过ELISpot试验检测干扰素γ（IFN-γ）释放量发现，HIV感染者和健康对照者的刺突蛋白特异性T细胞应答在第4周时显著增加，且健康对照者的刺突蛋白特异性T细胞应答在第三剂疫苗接种后4周显著强于HIV感染者。在AIM试验中，HIV感染者和健康对照者的刺突蛋白特异性CD4+ T细胞应答均在第12周时达到峰值。此外，HIV感染者在第12周时诱导出的刺突蛋白特异性CD8+ T细胞应答显著高于健康对照者。对于HIV感染者而言，经刺突肽刺激的外周血单个核细胞（PBMC）在第12周时释放的细胞因子白细胞介素-2（IL-2）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和IL-22有所增加。此外，在第12周时，艾滋病病毒感染者（PLWH）体内IL-4和IL-5的水平高于健康对照者（HCs）。

标题：Antigenicity assessment of SARS-CoV-2 saltation variant BA.2.87.1.

出版信息：Emerg Microbes Infect. 2024 Dec;13(1):2343909. doi: 10.1080/22221751.2024.2343909. Epub 2024 May 2.

研究简介：一种名为BA.2.87.1的SARS-CoV-2变异株的出现引起了全球关注，该变异株相对于BA.2具有65个刺突蛋白突变。本研究旨在阐明BA.2.87.1的抗原特性和免疫逃逸能力。研究发现，与JN.1相比，BA.2.87.1更易受到XBB诱导的体液免疫的影响。值得注意的是，BA.2.87.1在受体结合域（RBD）缺乏关键的逃逸突变，这使得多种被XBB或BA.2.86亚变异株逃逸的中和抗体（NAbs）能够中和BA.2.87.1，尽管N端域（NTD）中的缺失，特别是15-23del和136-146del，能够补偿其对体液免疫的抵抗力。有趣的是，已发现几种中和抗体药物对BA.2.87.1恢复了疗效，包括SA58、REGN-10933和COV2-2196。因此，本研究结果表明，在BA.2.87.1获得多个RBD突变以达到与JN.1相当的免疫逃逸能力之前，它可能不会广泛传播。

标题：Convergent evolution of SARS-CoV-2 XBB lineages on receptor-binding domain 455-456 synergistically enhances antibody evasion and ACE2 binding.

出版信息：PLoS Pathog. 2023 Dec 20;19(12):e1011868. doi: 10.1371/journal.ppat.1011868. eCollection 2023 Dec.

研究简介：严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）中的XBB谱系已在全球范围内占据主导地位，并持续演化。在受体结合域（RBD）上，XBB谱系出现了L455F和F456L的趋同进化现象，这导致了具有显著生长优势的变异株出现，如EG.5、FL.1.5.1、XBB.1.5.70和HK.3。本研究表明，中和抗体（NAb）逃逸驱动了F456L的趋同进化，而F456L所引起的上位性转变则促进了随后L455F通过增强ACE2结合和进一步免疫逃逸的趋同进化。L455F和F456L能够逃避针对RBD的1类公共中和抗体，降低了XBB突破性感染（BTI）和再感染康复者血浆的中和效力。重要的是，L455F单一替换显著减弱了受体结合，然而，L455F与F456L的组合形成了相邻残基的翻转，这导致了对中和抗体的抗性增强和ACE2结合亲和力的提高。这种受扰的受体结合模式导致了ACE2结合的异常和中和抗体的逃逸，结构分析揭示了这一点。研究结果表明，上位性所带来的进化灵活性不容小觑，SARS-CoV-2受体结合域的进化潜力仍然很高。

标题：Repeated Omicron exposures override ancestral SARS-CoV-2 immune imprinting.

出版信息：Nature. 2024 Jan;625(7993):148-156. doi: 10.1038/s41586-023-06753-7. Epub 2023 Nov 22.

研究简介：随着SARS-CoV-2继续进化，持续的体液免疫压力下出现了新的突变体，如XBB谱系，能够逃避疫苗接种或感染诱导的抗体，导致人群反复感染。mRNA疫苗平台可以快速适应新的SARS-CoV-2变异株，但由于大多数人口接种了野生型的SARS-CoV-2毒株(WT)，使用抗原性不同于WT的变异株进行加强会主要唤起WT疫苗接种诱导的记忆B细胞，并掩盖变异特异性B细胞的从头生成，从而阻碍针对新变异株和新兴变异株的适当体液免疫的产生。WT疫苗接种诱导的免疫印记对更新的加强剂的性能提出了重大挑战。研究者检测了小鼠模型和人类队列中免疫印记的动力学，通过高通量单细胞V(D)J测序和深度突变扫描技术，从抗体表位层面揭示了免疫印记动态，证实了反复暴露于Omicron对于缓解新冠原始株病毒所赋予的免疫印记和引发更高水平的Omicron特异性抗体是非常必要的，也为全球COVID-19疫苗的更新和接种策略提供了新思路。