2024年12月16日，武汉大学病毒学国家重点实验室刘元教授研究组在国际学术期刊《PLOS Pathogens》上在线发表题为“Sniffer restricts arboviral brain infections by regulating ROS levels and protecting blood-brain barrier integrity in Drosophila and mosquitoes”的研究论文。该研究揭示了一种在媒介昆虫大脑中高度保守的抗病毒机制：羰基还原酶Sniffer（Sni）通过清除活性氧（ROS）保护血脑屏障的完整性，从而有效抵御脑部虫媒病毒感染。
蚊子是虫媒病毒的主要传播媒介，频繁导致登革热、寨卡等人类虫媒传染病的暴发，严重威胁全球公共卫生安全。感染神经嗜性虫媒病毒（如辛德毕斯病毒、寨卡病毒、西尼罗河病毒和日本脑炎病毒）后，人类大脑常常遭受长期且严重的神经损伤，导致脑炎等致命疾病。然而，令人惊讶的是，蚊子的大脑在感染这些病毒后并未表现出明显的病理变化，其生存能力也未受影响，从而能够长期携带并传播这些病毒。这一现象表明，昆虫的大脑可能已进化出某种独特的免疫机制来有效防御病毒感染。然而，关于媒介昆虫保护其中枢神经系统免受虫媒病毒侵染的具体机制，目前我们仍知之甚少。
在这项研究中，作者通过果蝇体内的大规模抗病毒遗传筛选（图1A），发现当Sni基因缺失时，果蝇大脑中的辛德毕斯病毒（SINV）感染显著加剧（图1B-1D）。研究表明，Sni编码一种羰基还原酶，能够有效清除ROS，缺失Sni会导致ROS水平异常升高，进而破坏血脑屏障中神经胶质细胞（SPG）之间的紧密连接（SJ），从而严重影响血脑屏障的结构完整性和屏障功能（图1E-1H）。通过遗传学和药理学手段降低ROS水平，不仅能够有效恢复Sni缺失所导致的血脑屏障损伤，还能显著降低果蝇大脑中的SINV病毒载量。
此外，作者还在白纹伊蚊和埃及伊蚊中成功鉴定了Sni的同源蛋白，并发现其保护血脑屏障抵御脑部病毒感染的功能在蚊子中高度保守（图1I-1M）。该发现为深入理解媒介昆虫大脑如何抵御神经嗜性虫媒病毒感染提供了新的科学视角和理论依据，并为未来开发针对蚊虫免疫系统的虫媒传染病防控策略提供了潜在的靶点，具有重要的公共卫生意义（图1N）。
图1. 媒介昆虫中Sniffer通过清除ROS保护血脑屏障完整性，以抵御脑部虫媒病毒感染。（A）果蝇在体遗传筛选发现Sni具有抗病毒功能。（B-D）在sni突变体果蝇的大脑中，SINV感染载量显著增加。（E-H）使用Dlg1（E）和NrxIV（F-H）两种marker标记紧密连接结构，显示sni突变体果蝇血脑屏障的紧密连接遭到破坏。（I-M）在埃及伊蚊中敲低sni后，ROS升高（I），导致大脑血脑屏障渗漏（J和K），头部感染载量（L）和感染比例（M）显著上升。（N）模式图，BBB：血脑屏障；SJs：紧密连接。
武汉大学病毒学国家重点实验室刘元教授为该论文的通讯作者，生命科学学院2022级博士生胡锐和已毕业硕士生李梦竹为论文的共同第一作者，博士生陈姝霖、王曼、朱漪涵和硕士生陶信军参与了本研究。病毒学国家重点实验室蓝柯教授、严欢教授和郭铭老师给予了该研究大力支持，中科院武汉病毒所夏菡研究员为本研究提供了实验材料和宝贵建议。该研究得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金、武汉大学科研启动经费等项目资助。
原文链接：https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1012797
文章来源：病毒学国家重点实验室
本期编辑：可爱晨
热门跟贴