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对于早期AD治疗，中断治疗不可取。
阿尔茨海默病（AD）是一种中枢神经系统退行性疾病，其病程长、发展呈渐进性且不可逆， 早期仅表现为短期记忆能力的受损，而长期记忆尚保存完好， 随着病情进展到中、晚期，患者常会有记忆、语言、认知功能的丧失及人格改变等精神行为症状。从病理机制来看，AD早期阶段病理缓慢积累，晚期阶段病理呈指数级增加[1]，因此目前集中于治疗早期AD，靶向β-淀粉样蛋白（Aβ）药物更是取得了令人瞩目的进展。在临床实践过程中，是否有必要坚持靶向Aβ长期治疗？对于这一问题，从疾病机制与目前已公布的研究数据或者可以得到启发。
从Aβ级联机制，看AD持续治疗必要性
神经退行性疾病是一组慢性进行性损害中枢神经系统和周围神经系统等组织的疾病，在疾病早期，尽管神经系统已经有了分子水平甚至病理水平的损害，但仍有较长一段临床无症状期，当临床症状出现后，疾病进程呈现进行性恶化。AD即一种典型的神经退行性疾病，以Aβ沉积形成淀粉样斑块、tau蛋白异常磷酸化形成的神经原纤维缠结斑块（NFTs）为主要病理特征，最终引发神经元死亡和神经突触的丢失、颗粒空泡变性以及胶质细胞增生等[2]。
在今年AAIC大会上Clifford Jack博士进行的有关AD最新诊断和分期标准的汇报中提出，AD是动态演进的病理过程，也称为“连续实体”（continuum entity）[3,4]。在以下AD病理级联模型中也可以看到，脑内Aβ累积位于AD连续实体中其他病理机制改变的上游。在病理条件下，Aβ过度生成或清除减少导致Aβ异常沉积，大量Aβ沉积可介导神经元损伤、凋亡和突触功能障碍， 同时刺激胶质细胞活化。活化的胶质细胞产生炎症反应和氧化应激， 从而诱导Aβ大量生成，形成恶性循环， 加剧神经元损伤和突触功能障碍。此外， Aβ还可加速tau蛋白过磷酸化，促进NFTs 形成， 引发轴突变性坏死， 导致脑组织萎缩、结构功能丧失， 最终引发AD[5]。
图1 AD生物标志物变化与疾病关系示意图
淀粉样前体蛋白（APP）在β-分泌酶和γ-分泌酶的剪切下形成Aβ单体，主要包括Aβ40（约90%）和Aβ42（约10%）两种亚型，形成一定长度时开始聚集形成寡聚体、原纤维、纤维和斑块[4,5]，其中原纤维具有高神经毒性，可导致突触功能障碍、小胶质细胞激活、Tau磷酸化和神经损伤、记忆和学习受损。在今年AAIC大会上一项研究发现，即使在Aβ斑块清除后，原纤维和寡聚体仍会继续产生[6]，并且AD病理生理学的生物标志物证据与认知障碍的出现之间存在时间滞后，因此对于目前可治疗的早期AD患者，即使经生物标志物及临床评估后表明病理损伤或神经功能有所改善，仍然不能中断治疗。靶向清除Aβ的单克隆抗体的研究结果进一步证实了这一结论。
AD新药研究证据进一步证实：中断治疗不可取、持续治疗显获益
近年来，Aβ靶向治疗的临床试验频传捷报。其中仑卡奈单抗具有独特的三重机制，包括靶向高度毒性的原纤维、快速清除Aβ斑块、减缓tau病理。基于其III期Clarity-AD研究结果，仑卡奈单抗获FDA完全批准成为早期AD的治疗药物，2024年1月NMPA批准仑卡奈单抗上市，适用于AD源性轻度认知障碍和轻度AD患者。今年AAIC大会上，仑卡奈单抗披露了使用仑卡奈单抗治疗后停药2年数据、仑卡奈单抗3年治疗数据以及延迟接受仑卡奈单抗治疗18个月的数据，为早期AD治疗带来了新的启示。
在仑卡奈单抗II期临床研究Study 201中，核心期时经仑卡奈单抗治疗18个月时，每2周1次10mg/kg剂量组受试者脑淀粉样蛋白平均减少0.306标准化摄取值比（SUVr）（安慰剂组为0.004 SUVr），81%受试者的Aβ由阳性转为阴性。核心研究部分结束后两组平均停药24个月，随后开放标签，形成Study 201的OLE部分。本次AAIC上公布的Study 201 OLE研究数据显示，在治疗中断（2年）期间，受试者AD相关生物标志物，包括Aβ-PET、Aβ42/40、GFAP、 pTau181、pTau217发生再聚集[6]。该研究结果表明，针对早期AD，应坚持长期治疗以继续进一步改善生物标志物，避免停用抗Aβ治疗带来的生物标志物的重新积累。
图2 Study 201研究OLE数据显示中断治疗与 AD 相关生物标志物再聚集相关
Clarity-AD OLE研究数据则显示，仑卡奈单抗持续治疗时，Aβ-PET结果显示受试者Aβ斑块持续减少，血浆Aβ42/40比值持续改善，并且仑卡奈单抗还可降低并延缓Tau病理学生物标志物[7]。
图3 仑卡奈单抗治疗后Aβ斑块持续减少
在临床症状方面，Clarity-AD OLE显示接受仑卡奈单抗治疗的患者在36个月内持续受益：从18个月到36个月，仑卡奈单抗治疗组和ADNI队列的疗效差异持续扩大，CDR-SB评分获益从18个月时的0.45分提升至0.95分[8]，表明持续治疗可带来持续获益，符合仑卡奈单抗的疾病修饰治疗（DMT）特性。
图4 延长仑卡奈单抗治疗后CDR-SB持续获益
此外，Early start组（Clarity AD核心期就使用仑卡奈单抗）和Delay start组（即在核心期使用安慰剂，OLE阶段才开始使用仑卡奈单抗者）在OLE阶段CDR-SB获益斜率相似，提示仑卡奈单抗稍晚介入治疗仍能带来获益，但无法抹平前期的获益差。对于更早期（tau PET无或者低）的AD受试者而言，此前研究结果显示仑卡奈单抗治疗18月后这部分患者认知功能无下降的比例达到76%，且有60%的患者出现了认知功能的改善。而对照组的比例分别为55%和28%，在本次AAIC公布数据中显示[8]，仑卡奈单抗治疗36个月后这部分患者CDR-SB无恶化和有改善的比例分别为59%和51%，表明一半以上极早期AD患者，坚持使用仑卡奈单抗治疗后实现了AD进程的3年“阻断”，强调了早期治疗和持续治疗的必要性。
图5 仑卡奈单抗长期使用治疗极早期AD的疗效
在长期治疗的安全性方面，从Clarity AD 核心期及OLE数据来看，仑卡奈单抗治疗后发生的ARIA主要发生在治疗前6个月，随后发生风险会逐渐降低，可能与血管Aβ清除血管重塑过程有关。表明应用仑卡奈单抗长期治疗的安全性良好[8]。
结语
AD作为一种神经退行性疾病，病程呈慢性、进行性发展。在这一疾病连续谱中，Aβ不仅是最早出现的病理改变，并且在病程中持续生成，导致一系列下游的病理生理改变，最终导致脑组织结构和功能改变，即所谓的神经退行性变，引发AD。即使清除Aβ斑块，如中断治疗，由于致病根源仍然存在，所以Aβ还可重新聚集，造成疾病进展，因此仍需不断清除有害物质，尽可能保留AD患者脑组织中残余神经元的正常结构与功能，从而延缓神经退行性变过程。从靶向Aβ的新药仑卡奈单抗公布的长期数据来看，对于早期AD治疗，“见好就收”的中断治疗并不可取，尽早启动并持续治疗才是带来更大获益的最佳方案。
参考文献：
[1] Gabitto, M.I., Travaglini, K.J., Rachleff, V.M. et al. Integrated multimodal cell atlas of Alzheimer’s disease. Nat Neurosci (2024).
[2] 中华医学会神经病学分会痴呆与认知障碍学组. 阿尔茨海默病源性轻度认知障碍诊疗中国专家共识2024[J]. 中华神经科杂志, 2024, 57(7): 715-737.
[3] Jack Jr C R, Andrews J S, Beach T G, et al. Revised criteria for diagnosis and staging of Alzheimer's disease: Alzheimer's Association Workgroup[J]. Alzheimer's & Dementia, 2024, 20(8): 5143-5169.
[4] Jack CR Jr, Knopman DS, Jagust WJ, et al. Tracking pathophysiological processes in Alzheimer's disease: an updated hypothetical model of dynamic biomarkers. Lancet Neurol. 2013 Feb;12(2):207-16.
[5] 李明成,周君,米彩云,等.阿尔茨海默病的Aβ级联机制研究进展[J].生命科学研究, 2022, 26(5):406-412.
[6] Larisa Reyderman, How Does the Latest Clinical Pharmacology Data & Modeling Support Continued Lecanemab Dosing? 2024 AAIC
[7] Charlotte Teunissen. Long-Term Effects of Lecanemab on Biomarkers of Neurodegeneration in Plasma. 2024 AAIC
[8] Christopher van Dyck. Is There Evidence for a Continued Benefit for Long-Term Lecanemab Treatment?A Benefit/Risk Update from Long- Term Efficacy, Safety and Biomarker Data. 2024 AAIC
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