来源 | 返朴
撰文 | Itai Yanai、Martin Lercher
翻译 | 周舒义
编者按： 本文是纽约大学医学院生物化学和分子药理学教授Itai Yanai和杜塞尔多夫海因里希·海涅大学生物信息学教授Martin J. Lercher发表在Genome Biology的系列评论文章。原文标题“What is the question?”现标题为译者所加。
文章借用诺奖得主François Jacob提出的“夜间科学”概念，讲述作者在科研过程中探究假设和问题方面的心得。不同于大众视野中井然有序、逻辑严谨的“日间科学”，“夜间科学”是指在提出假设之前的探索过程——想法尚未成熟的时候，科学有其跳脱、含混、盲目的另一面。
斯蒂芬·霍金在1976年提出了一个重要观点，后来被称为信息悖论。这是一个极其深刻和重要的观察。霍金没有得到正确答案，但这并不重要，重要的是他提出了正确的问题。这引发了一场争论，花了25年才得以解决。
——莱昂纳德·萨斯坎德（Leonard Susskind，美国物理学家）
公众对科学的最大误解，是认为科学家致力于解决问题。实际上，科学家主要是在创造问题。我们之前介绍了弗朗索瓦·雅各布（François Jacob）提出的日间科学和夜间科学的概念：朝着既定目标前进，在实验室或电脑前解决问题，这是日间科学；思绪自在游荡，产生新想法，发现隐藏的联系，这是夜间科学。把科学想象成一个逻辑严密、循序逐步的过程当然比较容易。但正是在夜间科学这一不可预测、徘徊不定的过程中，会产生新的问题，为新发现铺平道路，深刻改变我们对现实的看法。
你有什么问题，爱因斯坦？
想象一下，时间回到1900年，在苏黎世联邦理工学院，你是海因里希·弗里德里希·韦伯（Heinrich Friedrich Weber）教授办公室墙上的一只苍蝇。
“有什么我能效劳的，爱因斯坦先生？"教授看着他最不喜欢的学生，语气严厉。
“教授，”那位莽撞的学生开口了，“理论物理有哪些悬而未决的重大问题？我想解决它们。”
“唔，年轻人，只要你常来听我的课，你就肯定清楚，当今有三大难题尚未解决。以你的天赋，解决它们是痴心妄想。但我还是给你再讲一遍：一、我们要如何改变时间概念，使麦克斯韦方程组和观测到的光速不变相符？二、光以分立单元的形式吸收和发射，如何避免这与黑体辐射概念的矛盾？最后，如何将引力理解为时间和空间的弯曲？”
带着这些问题，年轻的爱因斯坦冲回他的冷板凳。这位充满好奇心的科学家逐一解决问题，大胆迈出每一个逻辑步骤，他势如破竹，每一步都迈向优雅的结果。他在40岁时解决了所有三个问题，成为今天我们熟悉的科学图腾。这就是科学进步的康庄大道：领域大牛寻觅科学大厦的缺漏之处，列出待解决的主要问题，然后全世界的研究人员为此绞尽脑汁，直到某个幸运儿得出答案。
为加速这一科学进程，公开列出的科学问题清单并不鲜见。美国国家癌症研究所（NCI）发布了癌症研究领域的挑战性问题，并给予研究资助。数学家列出七个至今未解的“千禧年难题”，每个问题悬赏一百万美元奖金。维基百科列出了包括物理、化学、生物、医学和神经科学在内，14个不同学科的未决问题清单。那么我们是否可以顺理成章地期待，各领域大牛在十年后欢聚一堂，提名答出这些问题的聪明人，颁发奖金奖牌，然后编制下一个“十大问题清单”？出人意料的是——或许也可以说意料之中——如果列出1990年到2015年生命科学领域的所有重大发现，再对比此前列出的问题清单，你会发现两者几乎没有交集（表1）。
你可能已经猜到了，从一开始，爱因斯坦所谓的“三大难题”清单纯属子虚乌有。他有的只是一些与物理现象相关的疑难，这些疑难主要来自他自己的思考。让我们以第一个疑难为例。爱因斯坦还在上学的时候，他就发现了一个有趣的悖论：如果想象自己以光速追赶一束光，那么这束光看起来应该是一列振荡而停滞不前的电磁波——但这会与麦克斯韦方程组矛盾，后者可以完美解释电磁辐射的性质。多年来，爱因斯坦一直试图修改麦克斯韦方程组，解决这一矛盾。他一次又一次地失败了，直到一天晚上，他跟朋友发完牢骚，在回家的路上灵光一闪：问题不在麦克斯韦，而在时间。如果我们对时间本身的认识是错误的呢？在某个时刻，爱因斯坦并没有和方程死磕到底，而是放任思绪自由飘荡。换句话说，在夜间科学的思考中，他终于抵达了解开疑难的关键问题：能否改变我们对时间的认识，让一切变得自洽？这个问题并非别人布置，而是爱因斯坦自己发现的。
对着问题清单按图索骥的困难在于，所有好问题都已经被解决了，特别是那些能被解决的问题。那么，为什么科学家们并没有抛开问题，去放任思绪飘荡呢？相反，“要有一个明确的问题”似乎是他们下意识的想法——毕竟，几乎每篇科学论文的线索都是从一个明确的问题开始，然后朝着答案单刀直入。事实上，科学家们讲述新发现的方式，可能更多是在反映人类如何交流知识，而非这些知识的实际产生过程。这不光是因为人们素来喜欢好的故事——为了把来龙去脉讲清楚，逻辑环环相扣的线性说明确实是最有效的方法。在论文的线性叙事幕后，他们可能仍会花大量时间在黑夜里四处游荡，寻找问题。但一旦撞见对的问题，就会改变我们的想法，甚至彻底扭转整个研究方向。
未知的未知
我们常把知识体系比作一面墙：零碎知识像墙砖一样拼嵌成一个整体，构成了某方面的已知领域。这个隐喻暗示，要推动科学发展，就要加固、扩展这面知识之墙，提高其解释能力，将其延展到教科书之外。墙上的漏洞被视作“知识缺口”，我们可以填补这些缺口，完善、充实现有理论。解决一个特定问题，往往就是在廓清知识之墙的一角。
但是，这幅图景会给人一种错误的印象，即知识和知识的积累是可以精心规划和严密安排的。相反，科学发现的本质就在于它们不可预料：新发现可能会和已有知识体系格格不入。尽管研究初衷或许是为了填补某处空白，但实际结果可能并不是对的那块拼图，而是开辟一个意想不到的全新领域：我们有时不得不建造一面与旧墙垂直的新墙，甚至要把旧墙拆掉一部分。对许多人来说，这个观念不那么让人舒服，毕竟我们更喜欢一个整洁、美丽的世界，可以用一套理性的逻辑加以阐明。然而，科学最有趣的未知事物是未知的未知——在不期而遇之前，我们甚至不会意识到它们存在。
一个真正全新的问题，也就是未知的未知，是不可预料的。提出这样的问题不仅需要日间科学，还需要夜间科学的工作，但这方面往往被问题的解决过程掩盖了。在某些情况下，科学家们可能会花费多年时间来解决这个问题，就像文章开头提及的霍金那样。他们接受系统训练，学习日间科学的研究方法——实验的设计和把控；而夜间科学往往就只能靠自己慢慢摸索：新来实验室的学生通常负责验证假设，他们可能会把科学和验证假设划等号。许多年轻的博士后被告知，解决别人布置的课题，那是博士生的任务，现在他们必须靠自己去寻找未知的未知。
科学界列出的既有问题（例如表1和表2左栏所列）通常都十分笼统，无法启发新的研究方向。要回答这样的问题，往往需要重新组织、表述原始问题，使其重新聚焦。这会揭示问题新的方面，并且只有在对现象有了深刻洞察后才可能做到。举例来说，“微生物组会影响肿瘤生长吗？”这是个合理的问题，但它只能作为探索的起点。稍作分析，继而通过大量夜间科学思考，我们可能会回过头来问，例如，“微生物组是否会成为肿瘤‘共犯’，受其操纵？”或者“细菌会进入肿瘤细胞内吗？”这些新问题才可能产生可供检验的全新假设。
有时，新问题提出的初衷甚至未必针对某个具体的既有问题，却可能会以一种意想不到的方式引出后者答案。我们对某个领域的无知往往为问题涌现提供了沃土，进一步发掘新问题则需要对该领域进行深入研究。例如，弗朗西斯科·莫希卡（Francisco Mojica）提出了一个全新的假设，解释了为什么细菌基因组具有一种特殊结构——研究人员称之为“规律间隔、成簇的短回文重复序列（CRISPR）”，其间有着序列看似随机的等长“间隔区”。在莫希卡之前，鲜有科学家对这种奇特的结构感兴趣。关于CRISPR，问题可以表述为“为什么细菌会有CRISPR元件？”但是，这种问题过于笼统，让人无从下手，间隔区也在很大程度上被忽视了。而莫希卡却问道：“间隔区和已知DNA序列的相似性说明了什么？”这个问题一针见血，它孕育自夜间科学，进一步的解答则由严格缜密的日间科学来完成：间隔区是病毒序列的副本，引导细菌的后天免疫系统抵御相应病毒入侵，并摧毁其DNA。表2列出了让问题重新聚焦、取得突破的更多例子。
“讲故事”
正如文章开头萨斯坎德对斯蒂芬·霍金的评价那样，如果一位科学家提出了一个重要问题，那么即使他给的答案后来发现是错的，他也仍然会因提出问题而受到赞誉。这是因为，一个前无古人的问题，理所当然会超出旧有认知：解答问题只需按部就班合乎逻辑，提出问题却需要向未知领域不合逻辑地纵身一跃——这正是夜间科学的特征。
那么，为什么实际情况看起来并非如此呢？为什么比起问题，人们似乎更重视答案？这可能是因为，一个新问题的力量太过强大，足以扭转我们的现实。问题往往会抹消它本身的起源——一旦问题提出，就很难想象在它提出之前是什么样子。问题能够揭示现实的一个新方面，随后人们的注意力会立即被寻求解答吸引。为了直观说明这一点，以《纽约客》漫画大赛为例——你要为一幅漫画起一个有趣的标题。这是一项艰巨挑战，任何尝试过的人都深有体会（如图1，请读者试试看！）。不过，一旦你读到别人的标题，你就很容易形成定势，再难跳出这个框框（参考标题藏在图2题注里）。同样，一个新的科学问题一旦提出，似乎就显而易见了（比如“CRISPR间隔区和已知DNA序列的相似性说明了什么？”）——但这并不意味着问题在提出前也那么显而易见。
图1 《纽约客》漫画大赛：你能给这幅漫画起一个有趣的标题吗？| Credit: www.JackZiegler.com, licensed from the New Yorker issue May 9, 2005
寻找问题可能很有趣，就像想漫画标题一样，但这也可能让人感觉极其困难。公众通常期待科学家无所不知，然而我们在日常工作中常常感觉自己很“蠢”。科学是一门处理我们尚不了解的事物的艺术。正如德国和美国火箭之父沃纳·冯·布劳恩所说：“研究就是我自己都不知道自己在做什么的时候所做的事情。”科学就是这么让人谦卑。对年轻科学家来说，他们往往很难理解：不知道答案，甚至不知道问题，这是再正常不过的事情。学会拥抱这种不确定性，是我们作为科学家走向成熟的一部分。
尤里·阿隆（Uri Alon，分子生物学家）直观形象地描述了我们重新发掘问题的过程。根据我们对特定主题“A”的了解，研究人员预测应该可以到达“B”点，这是一个看起来很有趣的科学目标（假设）。然而在研究过程中，情况不可避免越来越复杂，障碍层出不穷，研究人员不得不反复迂回。很快他就迷失了方向，不见路途发端（似乎突然摇摇欲坠），也不见其终极（似乎遥不可及）。尤里把这种情况称为“云里雾里（being in the cloud）”——你迷失了原来的问题，但出现这种情况的原因本身就很奇怪，可能会有什么激动人心的发现蕴含其中，值得加以研究。从云中看去，情况似乎令人绝望，但尤里认为“云”是科学的标志：如果你身在云端，那么你可能偶然发现了一些很隐蔽但又有趣的东西。学生对尤里说：“我很困惑。”尤里回答：“哦，很好——这么说你在云里雾里！”最终，云中浮现的新问题可能会把我们带到一个意想不到的目的地“C”。
图2 科学方法的显性（日间科学）与隐性（夜间科学）视角。
图1中漫画的获奖标题是“Neither the time nor the place, Doug!”（道格，时间不巧，地点不巧！）
拥抱不确定
尽管反复修改假设可能会花很长时间，科学方法通常被认为是一个从问题到答案的简单过程。但现实情况远没有这么井然有序：它通常始于一个话题和一些现象，从中可以总结出一些模式，提一些相关问题，这时我们可能还远没有提出任何明确假设，也没有进行任何直接检验（图2）。就我们的经验来说，即使项目一开始就有一个非常具体的假设，最终结果也通常会和初始预期大相径庭。
因此可以说，没有计划、也不试图重构或解决特定问题的夜间科学，可能反而最卓有成效。一个抛却假设的科学家可以自由地探索、建立联系。从某种意义上讲，对事物任何应然的预期——也就是假设，都是一种负担，可能会阻碍我们潜在的新想法。一旦夜间科学阐明、重构问题，研究人员就可以充分运用日间科学的力量来解决它。从这个意义上讲，重大发现常常既是答案，也是问题本身。
基础科学受好奇心驱动，大部分工作都是自由探索，夜间科学是其中的一个基本部分。然而，资助机构往往要求研究必须有明确的方向和假设。虽然夜间科学的部分工作只需要坐在椅子里喝喝咖啡就能完成，但我们在剩下的时间里仍要面对庞大、复杂的数据集。如果不为这些工作提供资助，可能会扼杀新问题产生，阻碍科学进步：在科学研究中，最终解决的问题往往不是最初提出的问题。
当然，我们所有人都会花很多时间来解决已经提出的问题。例如，我们可能会研究基因的特定调控结构或基因家族的进化过程。但这通常是出于一种希望：这些问题的解决能引出一个新的、令人兴奋的问题。人类基因组测序就是一个很好的例子：最初的科学问题很明确（“人类基因组的DNA序列是什么？”），但真正令人兴奋的问题在此之后才会现身。
如果一个想法确实出乎意料，那么它就不可能来自按部就班；相反，我们只能在夜间科学的指引下摸索前行，从不同现象出发，追猎未知问题。拥抱这种不确定性，向上飞行直抵云端，即使感到无知和迷茫，这也是一件自由和令人兴奋的事情。夜间科学——这个孕育问题和想法的领域，显得如此神秘，甚至不被名状。但我们认为，它仍有规律可循，这也是本系列后续文章将要讨论的内容。
参考原文
https://doi.org/10.1186/s13059-019-1902-1
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