制药企业如何从根本上解决纯水管道系统的微生物污染和生物膜防范|制药企业|原水|微生物污染|有机物|消毒剂|生物膜|纯化水|细菌

关键词：制药厂用水、需氧菌总数、微生物限度、制药用水标准、纯水系统构成、微生物污染源、管道生物膜、洋葱伯克霍尔德菌群、皮氏罗尔斯顿菌、终端出水微生物超标、奥克泰士无色无味、无毒、生物膜清除、制药微生物控制。

一、制药用水：制药生产的生命线

在制药行业中，制药用水作为药品生产的基础原料，其质量直接关系到药品的安全性和有效性。随着医药技术的不断进步和药典标准的日益严格，对制药用水的微生物控制提出了更高要求。纯水系统的构成复杂，环节众多，管道罐体错综复杂，使得微生物的防范成为一项极具挑战性的任务。本文将深入探讨纯水系统污染的常规问题，分析污染源及其传播途径，并重点介绍不仅仅是一款卓越的消毒剂和生物膜清除剂，奥克泰士提供了完整的微生物污染解决方案。——德国奥克泰士。

二、制药用水的标准体系：以 2020 版《中国药典》

（一）关键指标概述
2020 版《中国药典》针对纯化水规定了一系列详细的质量标准。其中，微生物限度是极为关键的一项指标，要求每 1ml 纯化水中的需氧菌总数必须小于 100cfu。这一标准的设定旨在严格控制水中微生物的数量，防止其对药品生产过程产生不良影响。除微生物限度外，还对酸碱度、电导率、硝酸盐、亚硝酸盐等理化指标有着明确且严格的限定，这些指标共同构成了制药用水的质量保障体系。

电导率：反映水中离子的浓度，是评价水质纯度的重要指标。
pH值：影响水中微生物的生长和繁殖，以及化学物质的稳定性。
总有机碳（TOC）：反映水中有机物的含量，是衡量水质纯度的另一个重要指标。
微生物限度：包括需氧菌总数、霉菌和酵母菌数等，是评价水质安全性的关键指标。

纯水系统污染的常规问题

纯水系统在运行过程中，面临着多种污染源的挑战。这些污染源包括但不限于：

颗粒物污染：空气中的尘埃、纤维、微生物等颗粒物可能进入纯水系统，造成污染。
有机物污染：水中的有机物、油脂、蛋白质等可能附着在系统内壁或过滤器上，成为微生物的滋生地。
微生物污染：细菌、霉菌、酵母菌、病毒等微生物可能通过水源、空气或操作人员的手等途径进入纯水系统，导致水质恶化。
化学污染：消毒剂残留、离子交换树脂中的有害物质等可能污染纯水。
生物膜污染：在纯水系统的管道、过滤器等部件上，微生物可能形成一层难以清除的生物膜，严重影响水质。

其中，菌落总数的控制是确保纯化水质量的关键一环。为了有效控制菌落总数，需要采取以下措施：

优化系统设计：采用合理的工艺流程和管道布局，减少死角和污染风险。
加强预处理：通过砂滤、碳滤、超滤等预处理手段，去除水中的颗粒物、有机物等杂质。
定期消毒：使用合适的消毒剂对纯水系统进行定期消毒，杀灭微生物。
在线监测：安装在线监测设备，实时监测水质变化，及时发现并处理污染问题。

（二）标准的意义与挑战
药典标准的存在为制药厂提供了明确的质量导向，但同时也带来了诸多挑战。制药厂必须建立完善的质量管理体系，从水源选择、水系统设计与建设，到日常运行监控与维护，每一个环节都要严格遵循标准要求。然而，在实际操作过程中，由于纯水系统环节众多、管道罐体结构复杂，微生物的防范工作困难重重，要持续稳定地达到药典标准并非易事。

三、纯水系统的构成与微生物污染隐患

（一）系统构成剖析
制药厂的纯水系统通常由多个功能各异的单元组成。原水预处理单元是系统的第一道防线，通过砂滤、活性炭过滤、软化等工艺，去除原水中的悬浮颗粒、有机物以及部分微生物，为后续的深度处理创造有利条件。反渗透（RO）单元则是核心环节之一，利用半透膜的特性，有效去除水中的溶解性盐类、小分子有机物和大量微生物，显著提升水的纯度。离子交换单元（可根据需求设置）能够进一步调节水的离子组成，超滤单元可去除大分子有机物和胶体杂质，而储存与分配单元负责将合格的纯化水储存并精准输送至各个使用点。

（二）微生物污染风险分布

原水引入风险
原水作为纯水系统的水源，其本身可能携带各种各样的微生物。无论是地表水、地下水还是市政供水，都难以避免微生物的存在。若原水预处理环节未能充分发挥作用，未能有效降低原水的微生物含量，这些微生物就可能顺利进入后续的处理单元，从而增加整个纯水系统的微生物污染风险。

系统内部滋生风险
在纯水系统内部，尤其是管道、罐体、阀门等部件的内部环境，为微生物的滋生提供了潜在条件。例如，管道内壁的粗糙度、水流速度不均匀形成的死角、以及在运行过程中可能残留的微量营养物质等因素，都可能导致微生物附着、生长和繁殖。一旦微生物在这些部位定植，就极易形成生物膜，而生物膜的存在不仅会导致微生物持续释放到水中，还会引发一系列其他问题，如管道污堵、腐蚀等。

储存与分配环节风险
纯化水在储存罐和输送管道中的储存与分配过程同样面临微生物污染的威胁。储存罐的通气口若缺乏有效的空气过滤装置，空气中的微生物便可能趁机进入罐内。输送管道的连接处、阀门密封处等部位，若密封性能不佳，也容易成为微生物侵入的通道。此外，长时间的储存和缓慢的水流速度在这些环节中较为常见，这也为微生物的滋生和繁殖提供了有利的时间和环境条件。

四、纯水系统污染的常规问题深度剖析

（一）菌落总数控制难题

微生物来源广泛
菌落总数的控制之所以困难，首先在于微生物的来源极为广泛。如前文所述，原水是微生物的重要来源之一，但除此之外，在纯水系统的日常运行过程中，操作人员、周围环境空气、维修工具以及原材料等都可能成为微生物的传播媒介，将外界的微生物引入系统内部。这些微生物种类繁多，包括细菌、真菌、病毒等不同类型，它们在适宜的环境条件下都有可能在水中大量繁殖，从而导致菌落总数超标。

控制措施局限性
尽管制药厂通常会采用多种微生物控制措施，但每种措施都存在一定的局限性。例如，RO 膜过滤虽然在去除微生物方面具有重要作用，但它并非绝对可靠，无法完全阻止微生物的穿透，尤其是当 RO 膜受到污染或损坏时，微生物穿透的风险会显著增加。紫外线消毒仅能对直接照射到的微生物产生杀灭作用，对于隐藏在生物膜内部、管道死角或者被其他物质遮挡的微生物，其消毒效果则大打折扣。化学消毒方法虽然能够在一定程度上杀灭微生物，但可能会面临消毒剂残留的问题，而且部分微生物可能会对消毒剂产生抗性，随着时间的推移，化学消毒的效果可能会逐渐减弱。

特殊微生物污染挑战
在一些特定的管道环境中，还可能出现蜡样芽孢杆菌、霉菌等特殊微生物的污染问题。芽孢杆菌能够形成芽孢，芽孢具有极强的抗逆性，能够耐受高温、干燥、化学消毒剂等多种恶劣环境条件。在环境适宜时，芽孢会迅速萌发并转化为营养细胞，开始大量繁殖，从而对纯水系统造成严重污染。霉菌则通常在潮湿、有机物残留较多的环境中滋生，其菌丝体不仅会堵塞管道，影响水的正常流动，还可能产生毒素，这些毒素一旦进入药品生产环节，将对药品质量产生极大的危害。

（二）管道生物膜：隐藏的污染 “定时炸弹”

生物膜形成机制详解
管道生物膜的形成是一个复杂且逐步发展的过程。首先，微生物通过水流的携带作用以及自身的运动能力，被输送到管道内壁表面。在管道内壁表面，微生物借助静电引力、范德华力等物理作用力，初步吸附在表面上。吸附后的微生物开始分泌胞外聚合物（EPS），EPS 主要由多糖、蛋白质、核酸等生物大分子组成，它如同一种黏性的 “胶水”，将微生物紧紧地黏附在一起，并为微生物提供了一个相对稳定且具有保护作用的微环境。在这个微环境中，微生物能够获取所需的营养物质，并进行生长、繁殖和相互交流。随着时间的推移，越来越多的微生物聚集在一起，生物膜逐渐增厚并成熟，形成一个复杂的微生物群落结构，其中包含多种不同类型的微生物，它们相互协作、相互依存，共同构成了一个具有强大生命力和抗逆性的生物膜体系。

生物膜的多重危害

污堵效应
生物膜在 RO 膜、罐体以及管道等位置的生长，会引发严重的污堵问题。对于 RO 膜而言，生物膜的附着会显著增加膜的阻力，使得膜的透水率大幅下降，从而导致 RO 膜的产水量急剧减少。这不仅会影响纯水系统的生产效率，还可能导致 RO 膜需要更频繁地进行清洗或更换，大大增加了生产成本。在管道中，生物膜的堆积会逐渐减小管道的有效截面积，降低管道的供水能力，严重时甚至可能导致管道堵塞，使整个纯水系统的运行陷入瘫痪状态。

持续性微生物污染源
生物膜就像是一个隐藏在纯水系统中的 “微生物库”，其中的微生物会持续不断地脱落进入水体中。即使制水单元的出水中原本微生物量较少且符合标准，但由于生物膜的存在，在水体流经管道的过程中，大量微生物会从生物膜上脱落并混入水中，导致水体中的微生物数量急剧增加，从而引发终端出水微生物超标问题。这些脱落的微生物种类繁多，包括各种细菌、真菌和病毒，它们会在药品生产过程中造成持续性的污染威胁，严重影响药品的质量和安全性。
管道腐蚀隐患
生物膜中的微生物在生长和代谢过程中，会产生一系列的代谢产物，其中一些酸性物质、硫化物等具有腐蚀性。这些腐蚀产物会与管道材料发生化学反应，逐渐腐蚀罐体和管道。对于金属管道，腐蚀会导致管道的强度降低、密封性变差，增加泄漏的风险；对于塑料管道，腐蚀可能会改变管道的物理性能，如硬度、韧性等，缩短管道的使用寿命，同时也可能导致管道中的杂质溶出，进一步污染纯化水。

（三）管道中的芽孢、霉菌与生物膜控制

在纯水系统中，芽孢、霉菌和生物膜是常见的微生物污染源。它们不仅影响水质，还可能对生产设备造成腐蚀和堵塞。

芽孢的控制：

芽孢是某些细菌在不利环境下形成的休眠体，具有极强的抗逆性和繁殖能力。
可以通过提高消毒剂的浓度和延长消毒时间，或者采用高温蒸汽灭菌等方法来杀灭芽孢。
同时，加强预处理和过滤，减少芽孢进入纯水系统的机会。

霉菌的控制：

霉菌在潮湿环境中易于生长，可能通过空气或水源进入纯水系统。
控制车间湿度，保持环境干燥。
使用对霉菌具有高效杀灭作用的消毒剂，如奥克泰士等。

五、纯水系统污染的新型问题：不可接受微生物的威胁

（一）洋葱伯克霍尔德菌群（BCC）：顽强的制药用水污染源

BCC 的特性与分布特点
洋葱伯克霍尔德菌群是一类革兰氏阴性菌，广泛分布于自然环境中，如土壤、水、植物表面等。这类菌群具有极强的环境适应性，能够在多种不同的营养条件下生存和繁殖。它们对一些常见的消毒剂和抗生素具有天然的抗性，这使得在制药厂纯水系统中一旦出现 BCC 污染，传统的消毒和杀菌方法往往难以将其彻底清除。
BCC 对制药行业的严重危害
在制药厂的纯水系统中，BCC 的存在构成了严重的威胁。它能够污染制药用水，进而通过水的循环和使用，进入药品生产的各个环节，导致药品的微生物污染超标。当患者使用被 BCC 污染的药品时，尤其是免疫功能低下的患者，如囊性纤维化患者、接受器官移植的患者等，可能会引发严重的感染疾病，如肺部感染、败血症等。这些感染疾病往往治疗难度较大，给患者的健康带来极大的风险，同时也会对制药企业的声誉和经济利益造成严重的损害。
BCC 的检测与防控难点
BCC 的检测相对复杂，传统的微生物检测方法难以准确识别 BCC，通常需要采用特异性的分子生物学检测方法，如基于 PCR 的检测技术等，才能实现对 BCC 的精准检测。在防控方面，除了加强纯水系统的日常清洁和消毒工作外，还需要针对 BCC 的特殊抗性特性，优化消毒策略。这包括选择对 BCC 具有高效杀灭作用的消毒剂，并确保消毒剂能够有效穿透生物膜，深入到生物膜内部将 BCC 彻底消灭，同时还要防止 BCC 在消毒过程中产生适应性变异，进一步增强其抗性。

（二）皮氏罗尔斯顿菌：新兴的制药用水风险因子

皮氏罗尔斯顿菌的独特性质
皮氏罗尔斯顿菌是一种近年来在制药行业中逐渐受到关注的微生物。它具有一定的耐热性和耐消毒剂能力，这使得它在制药厂纯水系统的常规消毒处理过程中难以被彻底清除。这种菌在自然环境中的分布较为广泛，可通过空气、水等多种途径进入纯水系统，从而对制药用水的质量构成潜在威胁。
对药品生产过程的风险影响
一旦皮氏罗尔斯顿菌污染了制药用水，在药品生产过程中，它可能会存活并大量繁殖。特别是在一些对无菌要求极高的药品生产环节，如注射剂、眼用制剂等的生产过程中，皮氏罗尔斯顿菌的存在可能会破坏药品的无菌性，导致药品质量不合格。当患者使用这些被污染的药品时，可能会引发感染，对患者的健康造成严重危害。
应对皮氏罗尔斯顿菌的策略探讨
为了有效控制皮氏罗尔斯顿菌在纯水系统中的污染，需要采取一系列综合措施。首先，在水源管理方面，要加强对原水的监测与处理，采用多种预处理技术相结合的方式，尽可能降低原水中皮氏罗尔斯顿菌的含量。在纯水系统的运行过程中，要适当提高消毒频率和强度，并且可以考虑采用多种不同类型的消毒剂交替使用的方法，以防止皮氏罗尔斯顿菌对单一消毒剂产生抗性。同时，建立完善的微生物监测体系至关重要，通过定期对系统中的微生物进行全面检测，尤其是针对皮氏罗尔斯顿菌进行特异性检测，能够及时发现污染迹象，并迅速采取相应的纠正和预防措施，从而有效降低皮氏罗尔斯顿菌对药品生产的风险。

六、终端出水微生物超标：持续性污染“生物膜”

（一）微生物在管道内的附着与繁殖过程
在正常情况下，制水单元的出水中微生物数量较少，并且能够符合微生物学的限量标准。然而，在水从制水单元流向终端的过程中，一些疏水性的寡营养型细菌，如铜绿假单胞菌、蜡样芽孢杆菌等，可能会在特定的管道环境条件下发生附着现象。当水流速度较小且管道内壁较为粗糙时，这些细菌更容易与管道内壁表面发生接触并附着其上。一旦附着成功，它们便能够利用管道表面残留的极其微量的营养物质进行生长繁殖。尽管这些营养物质的含量极低，但对于这些寡营养型细菌来说已经足够维持其生存和繁殖所需。随着时间的推移，细菌数量不断增加，逐渐形成生物膜。

（二）生物膜导致终端出水菌落超标机制
生物膜形成后，其内部的微生物群落会不断发展壮大。生物膜中的微生物通过代谢活动，会改变周围的微环境，使得更多的营养物质被吸附到生物膜表面，进一步促进微生物的生长。同时，生物膜还会分泌各种代谢产物和胞外聚合物，这些物质会影响水的物理和化学性质。当水流经过生物膜时，生物膜会像一个 “微生物释放器”，持续不断地向水体中释放大量的微生物、胞外聚合物以及代谢产物等。这些释放出来的微生物会迅速混入水中，导致水体中的微生物数量急剧上升，从而使得终端出水的菌落数量超标。此外，生物膜中的微生物还可能包含一些具有较强致病性或耐药性的菌株，如前文提到的洋葱伯克霍尔德菌群和皮氏罗尔斯顿菌等，这进一步增加了终端出水微生物超标的危害程度。