李俊杰教授：单药治疗pCR率达63%！新型ADC优化HER2阳性乳腺癌新辅助治疗 | 2024 SABCS|中国抗癌协会|乳腺癌|单抗|李俊杰(艺人)|治疗|肿瘤

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国产新药闪耀SABCS

整理 | Lily

2024年12月10日至13日，第47届圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）在美国圣安东尼奥盛大举行。作为乳腺癌研究领域最重要且最具影响力的会议之一，本次大会汇聚过去一年中乳腺癌领域的最新研究进展、临床实践经验、治疗创新及技术突破，吸引全球顶尖专家、学者共同探讨前沿成果与未来方向。

本次大会上，一项题为“SHR-A1811（一种靶向HER2抗体偶联药物）新辅助治疗HER2阳性早期乳腺癌”的前瞻性、随机、开放标签、II期研究入选了大会General Session。“医学界肿瘤频道”特邀该研究汇报讲者复旦大学附属肿瘤医院李俊杰教授对该研究进行深入解读，分享独到见解。

图1 李俊杰教授报告现场

HER2阳性乳腺癌新辅助治疗，探索升阶梯与降阶梯之路

针对HER2阳性乳腺癌的新辅助治疗，当前全球范围内，包括美国国家综合癌症网络（ NCCN）指南、欧洲相关指南以及中国指南，均推荐采用曲妥珠单抗与帕妥珠单抗联合紫杉类和铂类药物作为优选治疗方案，该方案6疗程治疗已实现60%以上的病理学完全缓解（pCR）率。

李俊杰教授表示，该治疗方案仍存在两种优化策略。其一，能否筛选出风险相对较低或对药物较为敏感的患者，避免进行完整6疗程方案治疗，进而减轻患者治疗负担？如采用单药化疗或仅使用靶向治疗，以期在保障更优安全性和耐受性同时，达到同等高效的疗效。其二，针对肿瘤负荷大、侵袭性强的患者，在现有基础上实施升阶梯治疗。然而，升阶梯治疗面临两大难点：首先，紫杉类联合铂类、曲妥珠单抗和帕妥珠单抗的四药方案已近乎极限，难以在此基础上进一步升阶梯，增加疗程数并非可行之策；其次，HER2阳性患者对HER2靶向治疗极为敏感，因此难以参考三阴性乳腺癌治疗策略中在化疗基础上添加免疫治疗或抗血管治疗的方案。综上所述，更换骨架药物，选用安全性、耐受性更佳且前景广阔的药物，并在此基础上尝试添加不同的靶向治疗药物或成为突破点。

在抗肿瘤治疗已迈入精准治疗时代的当下，乳腺癌治疗领域已有两种ADC药物被广泛应用。一是第二代ADC药物TDM-1，但遗憾的是TDM-1联合帕妥珠单抗相较于标准四药联合方案并未表现出优势（T-DM1+帕妥珠单抗vs TCbHP，pCR率44.4% vs. 55.7%）。另一种是第三代ADC药物DS-8201，尽管已在晚期HER2阳性患者中展现出色疗效，然而新辅助治疗HER2阳性乳腺癌中的效果目前尚无数据支持。因此，复旦大学附属肿瘤医院邵志敏教授率先牵头开展了一项前瞻性临床试验，旨在探索我国自主研发的第三代抗HER2 ADC药物SHR-A1811在HER2阳性乳腺癌新辅助治疗中的效果。

SHR-A1811由曲妥珠单抗、可切割接头和拓扑异构酶I抑制剂有效载荷SHR169265组成。有效载荷SHR169265具有高膜透性和强效细胞杀伤作用；蛋白酶可切割GGFG接头具有高稳定性；药物抗体比例适中（DAR=6），早期释放的毒素量最少，有助于获得良好的安全性。SHR-A1811在重度预处理HER2表达或突变的晚期实体瘤中的全球I期研究中已表现出有前景的抗肿瘤活性：全瘤种的ORR为59.9%，其中HER2阳性乳腺癌和HER2低表达乳腺癌分别为76.3%和60.4%。

单药治疗pCR率达63%！治疗新“骨架”打造疗效新高度

这项开放性、随机、II期研究纳入了≥18岁、II/III期HER2阳性乳腺癌患者，共265名。患者按1:1:1的比例随机分配至以下三组：

PCbHP组：接受白蛋白结合型紫杉醇（nab-paclitaxel，100mg/m²，第1天、第8天和第21天静脉滴注，每28天为一个周期）联合卡铂（AUC 1.5，第1天、第8天和第21天静脉滴注，每28天为一个周期）、曲妥珠单抗（首次剂量8mg/kg，后续剂量6mg/kg，每3周静脉滴注一次）和帕妥珠单抗（首次剂量840mg，后续剂量420mg，每3周静脉滴注一次），共6个周期；

SHR-A1811组：接受SHR-A1811单药治疗（4.8mg/kg，第1天，每3周静脉滴注一次），共8个周期；

SHR-A1811联合吡咯替尼组：接受SHR-A1811联合吡咯替尼（240mg，每日口服一次），共8个周期。

主要研究终点是意向治疗（ITT）人群的pCR，次要终点包括客观缓解率（ORR）、侵袭性无病生存期（iDFS）、总生存期（OS）以及安全性。

图2 FASCINATE-N HER2阳性亚组研究设计

共有265例患者被随机分配，其中PCbHP组90例，单药治疗组87例，联合治疗组88例。各治疗组间的基线特征均衡，患者中的55%为激素受体（HR）阴性，90%为淋巴结阳性，70%为III期。

图3 基线时患者与肿瘤特征

结果显示，SHR-A1811组、SHR-A1811联合吡咯替尼组和PCbHP组的pCR率没有显著差异。SHR-A1811组患者的pCR率为63.2%（90%CI，53.9-71.8）[HR+患者为50.0%（90%CI，36.1-63.9），HR-患者为74.5%（90%CI，61.9-84.6）]；SHR-A1811联合吡咯替尼组的pCR率为62.5%（90%CI，53.2-71.1）[HR+患者为44.7%（90%CI，30.9-59.3），HR-患者为76.0%（90%CI，64.0-85.5）]；而PCbHP组的pCR率为64.4%（90%CI，55.3-72.8）[HR+患者为54.1%（90%CI，39.4-59.3），HR-患者为71.7%（90%CI，59.8-81.7）]。在肿瘤退缩方面，SHR-A1811组、SHR-A1811联合吡咯替尼组和PCbHP组相似。

图4 pCR数据

图5 肿瘤退缩情况

图6 亚组分析数据

安全性方面，在SHR-A1811组中有44.8%患者发生3-4级治疗相关不良事件，SHR-A1811联合吡咯替尼组为71.6%，PCbHP组为38.8%。SHR-A1811组、SHR-A1811联合吡咯替尼组和PCbHP组中不良事件导致减药的患者分别占10.3%、17.2%和13.3%，而治疗中断的患者分别占5.7%、29.9%和16.7%。

图7 安全性数据

本次研究首次报道了第三代HER2靶向ADC用于HER2阳性乳腺癌新辅助治疗的研究，SHR-A1811展现出有前景的抗肿瘤活性和可接受的耐受性。SHR-A1811单药疗效优异且耐受性良好，总人群pCR率达到63.2%，其中HR+和HR-患者分别为50.0%和74.5%，与此同时标准四药方案TCbHP的pCR率约为65%。添加吡咯替尼的不良事件发生率更高，但并没有提高pCR率。此外，治疗目标人群需要进一步探索。

多分型、多阶段、多线数，探索乳腺癌治疗领域新希望

李俊杰教授指出：“值得注意的是，尽管亚组分析并非预设内容，但在初次诊断时肿瘤负荷相对较低的患者中，SHR-A1811单药治疗所达到的88%的pCR率，令人惊喜。而在初次诊断时肿瘤负荷相对较大的III期患者中，SHR-A1811联合吡咯替尼的治疗方案亦实现了65%的pCR率。”

此外，李俊杰教授表示，本次研究数据为研究团队提供了极大的信心，以进一步探索SHR-A1811单药治疗的前景。团队正在探索适宜应用双靶治疗（即ADC联合TKI）的目标人群，同时也在深入探索能否将SHR-A1811作为骨架药物，结合其他靶向治疗，引领“ADC+”时代。

“不仅限于HER2阳性新辅助治疗领域，目前SHR-A1811已在晚期二线、晚期一线HER2阳性及HER2低表达，以及新辅助HER2阳性non-pCR患者中开展了全国多中心的前瞻性III期研究，均有望取得阳性结果，展现出其作为乳腺癌标准治疗策略的前景与潜力。”鉴于SHR-A1811已展现“以一敌四”的出色疗效，研究团队还将尝试在中、低负荷HER2阳性患者中，仅使用4个疗程的单药ADC进行治疗。

本次SABCS大会上披露的HER2阳性乳腺癌亚组数据，是FASCINATE-N新辅助精准平台研究的其中一个治疗臂。FASCINATE-N研究是由复旦大学附属肿瘤医院邵志敏教授牵头，针对早期和局部晚期患者，“复旦分型”指导下的精准新辅助治疗平台型临床研究，共分为HR+/HER2-（SNF）、TN（FUSCC）、HER2+三个队列，旨在评估基于乳腺癌亚型的治疗疗效，并通过贝叶斯监测方法评估各亚型乳腺癌新辅助治疗的疗效。

此外，针对HER2阳性乳腺癌患者，研究团队还将继续探索更多ADC药物与联合治疗策略的可能性，以期实现化疗豁免方案。所有这些研究均在进行中，期望能尽快公布陆续获得的数据，并与各位分享。

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