【Cell】肿瘤抑制基因新发现：KEAP1合性成为肺癌预测的关键生物标志物|cell|体细胞|失活|特异性|癌基因|肺癌|肿瘤

【导读】肿瘤抑制基因（TSG）介导的肿瘤发生的典型模型认为，2个等位基因的缺失是失活的必要条件。在这项研究中，团队通过对48,179名癌症患者的测序数据进行等位基因特异性分析，确定了TSG双等位基因失活的发生率、选择压力和功能后果。

2024年12月18日，美国纪念斯隆凯特琳癌症中心Chaitanya Bandlamudi教授团队在期刊《Cell》上发表了题为“Pan-cancer analysis of biallelic inactivation in tumor suppressor genes identifies KEAP1 zygosity as a predictive biomarker in lung cancer”的研究论文。研究结果表明，可以利用双链失活的选择来识别非典型环境中的驱动基因，包括KEAP1等几个TSG的意义不明变体（VUS）。KEAP1 VUS与KEAP1已确定的致癌等位基因表型相同，而且基因杂合度而非变异分类可预测治疗反应。因此，TSG的等位基因是疾病病因学和治疗敏感性的基本决定因素。

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)01327-8

致癌基因和抑癌基因

肿瘤发生的特点是致癌基因和抑癌基因（TSG）的1个或2个等位基因相继发生体细胞突变和拷贝数改变。野生型（WT）等位基因的体细胞缺失，已被证明是高风险和中风险癌症易感TSG遗传致病变异的标志。相反，TSG单个拷贝的体细胞缺失（单拷贝缺失）也足以减弱肿瘤抑制作用，并在特定情况下驱动肿瘤发生，如PTEN的单倍性缺失和TP53的显性阴性。由于大多数大规模癌症基因组学研究都采用了非等位基因特异性拷贝数分析方法，因此，人们对整个TSG的双等位基因失活程度（除TP5312等特定情况外）以及双等位基因失活的功能和转化后果都不甚了解。

团队对48,179名癌症患者中224个TSGs的双拷贝失活频率进行了研究。研究结果表明，大多数主要TSGs的双等位基因失活频率在不同癌症类型中存在巨大差异，大多数TSGs的双等位基因失活表现出特定的系谱富集模式。团队在肺腺癌和前列腺癌中发现了罕见但高选择性的APC缺失。肺腺癌（LUAD）中的KEAP1 VUSs强烈地富集于双复制改变，并表征已确立的KEAP1致癌等位基因。因此，KEAP1的等位基因而非注释的致癌状态与总生存率相关，并可预测对多种标准疗法的反应。

图形摘要

Wnt通路突变在肺癌和前列腺癌中出现较晚

在肺癌中，与WT Wnt改变的肿瘤相比，APCMUT和CTNNB1MUT肿瘤中表皮生长因子受体、SMAD4和PTEN的突变明显增多。在前列腺癌中，与Wnt WT肿瘤相比，SPOP突变在APCMUT肿瘤中明显富集（41% vs. 11%），在CTNNB1MUT肿瘤中也有所升高（18%）。

原发性肿瘤和转移性肿瘤在选择MutLOH方面的差异

KEAP1基因突变杂合度是肺癌标准疗法的预后生物标志物

只有KEAP1双倍重复改变的肿瘤患者的PFS显著低于KEAP1 WT肿瘤患者（mPFS为 2.7个月 vs. 6.7 个月）。KEAP1单倍变异患者与WT患者的PFS没有差异（mPFS为11个月 vs. 6.7个月）。在IO队列中，根据KEAP1的基因型观察到的PFS差异更为显著。虽然与WT肿瘤患者相比，KEAP1双倍拷贝肿瘤患者的PFS明显较差（mPFS为 1.8个月 vs. 2.7个月），但与相同的WT肿瘤相比，单倍拷贝KEAP1失活与IO的良好预后相关（mPFS为 11个月 vs. 2.7个月）。总之，这些数据表明，KEAP1突变的杂合度，而非单独的KEAP1突变状态，可能是肺癌总生存期的重要预后生物标志物，更重要的是，它可能是对标准护理免疫疗法反应的预测性生物标志物。