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美国大规模前瞻性肝硬化患者队列研究中,HCC的年发病率为2.4%/100人年。
随着肝硬化病因流行病学的变化,从病毒性肝炎转向非病毒性原因,对酒精性肝病(ALD)、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)患者以及接受病毒性肝炎治疗的患者群体中肝细胞癌(HCC)发生风险的精确评估显得尤为重要。这将有助于患者的有效分层,进而优化和简化早期检测流程。多中心肝细胞癌早期检测策略(HEDS)研究依托于美国最大规模、地理分布最广的前瞻性患者队列(EDRN),旨在探究美国肝硬化患者中HCC的发病率及相关风险因素[1]。医学界整理该文章重要观点如下,以供参考。
图1. 图形摘要
方法
在2013年至2021年期间,HEDS研究从美国的7个中心招募患者。纳入标准包括:基于组织学、临床特征(如影像学提示门静脉高压、脾肿大以及在慢性肝病背景下血小板减少)或非侵入性检测(肝脏弹性成像和血液学检查)诊断为肝硬化。其他纳入标准还包括终末期肝病模型评分(MELD)<15分、无临床显著的肝脏代偿失调(如3-4级脑病、难治性腹水、Child-Pugh C类)、未被列入肝移植(LT)名单、五年内无肿瘤病史、没有无法解释的肝脏肿块,且无影响预期寿命低于1年的重大合并症。
入组患者每6个月随访一次,直至确诊HCC、接受LT或死亡。主要终点为入组后HCC的发生情况,该诊断依据美国肝病研究协会(AASLD)指南定义。
结果
入组患者的肝癌发病情况以及人口学、临床特征
HEDS研究最终纳入1772例患者。中位随访2.20年后,109例患者被确诊为新发HCC。其中88例(81%)属于非常早期/早期(BCLC分期0/A),20例(18%)为中期(B),1例(1%)分期未知,无已知的晚期或末期(C、D)病例。在4510人年的随访期间,HCC的年发病率为2.4%。在1613例没有确诊HCC的患者中,1230例至少接受了6个月的研究随访,95例患者在入组后超过6个月被确诊为HCC。
单变量分析显示,HCC的发生率在HCV感染患者中最高,其次是ALD和NAFLD,而在其他疾病(如自身免疫性肝炎)的发生率较低。与未发展为HCC的对照组相比,在发展为HCC的患者中,男性(70.5% vs. 51.9%,p<0.001)、BMI指数更高(32.5kg/m2 vs. 30.1kg/m2,p=0.01)、更大的年龄(62岁 vs. 59.5岁,p=0.03)、肥胖(63.2% vs. 50.3%,p=0.02)、HCV感染史(56.4% vs. 40.9%,p=0.005)、HCC家族史(9% vs. 3.9%,p=0.05)、吸烟史(曾用 vs. 从未用,p=0.04)以及更长的肝硬化持续时间(3.85年 vs. 2.73年,p=0.004)均与较高的HCC风险显著相关。
表1. HCC患者与对照组的基线特征比较
黑人/非裔美国人种族或西班牙裔族裔、HCV的治疗、酒精摄入、其他药物使用、咖啡和茶的摄入以及其他家族癌症史均不是HCC发展的显著因素。
实验室与影像学基线数据分析
在发展为HCC的患者中,白蛋白(p=0.001)和血小板计数(p=0.002)均低于非HCC对照组,而甲胎蛋白(AFP,p<0.001)、总胆红素(p=0.01)、天冬氨酸转氨酶(AST,p=0.01)、国际标准化比值(INR,p=0.004)和MELD评分(10.0 vs. 8.0,p=0.004)均高于对照组。腹水、肝性脑病和静脉曲张的发生率在两组间无显著差异。基线时用于确认无HCC的影像学方式存在异质性(表3)。大多数LT、死亡和HCC事件发生在入组后的前5年内(表4)。
表2. 基线时的影像学检查方式
表3. 研究退出的时间点,包括因LT、死亡或确诊HCC而导致的审查或竞争事件
多因素分析中HCC的相关风险因素
logistic模型显示,男性(OR 2.47,95%CI 1.54–4.07)、肥胖(OR 1.7,95%CI 1.08–2.73)、年龄较大(每增加5年,OR 1.17,95%CI 1.03–1.33)、家族肝癌史(OR 2.69,95%CI 1.11–5.86)和患肝硬化的时长(OR 1.06,95%CI 1.02–1.1)都与较高的HCC发生风险相关。
多变量分析显示,较高的血清白蛋白水平与较低的HCC发生风险相关(OR 0.7,95%CI 0.46–1.07),而较高的AFP(OR 1.32,95%CI 0.97–1.77)和AST(OR 1.54,95%CI 0.97–2.42)水平与较高的HCC发生风险相关,但无统计学意义。C统计量用于评估logistic回归模型的预测准确性,本研究中表示HCC患者的得分大于非HCC患者得分的概率,其值为0.73,表明本研究的预测模型具有较好的预测能力。在包括HCC病例(n=102)的1576例患者中,竞争风险分析的HR和C统计量与logistic回归模型的结果一致(表4)。
表4. 使用logistic模型和竞争风险时间事件方法的条件回归模型中与发生HCC的多变量分析
基于HCC相关风险因素的累积发病风险以及风险分层
累积发生率(CIF)曲线展示了相对于一个参考患者(59.5岁女性,无肥胖或家族肝癌史,2.7年前诊断为肝硬化,近期AFP为4.7,白蛋白为3.9,AST为41),每个风险因素对风险的估计变化(图1)。预计此类患者在3年内被诊断为HCC的概率为1.6%。如果是男性患者,其他特征与参考组相同,预计3年内被诊断为HCC的概率为4.1%;而如果其他特征与参考组相同但白蛋白为4.81的患者,预计在相同时间段内被诊断为HCC的概率为0.9%。
图2. CIF曲线展示了相对于一个参考患者,每个风险因素对风险的估计变化
通过竞争风险分析估计的3年HCC风险分布表明,77.6%的患者发生风险低于观察到的年发生率(1年为2.4%或3年为7.3%),而11.6%的患者在3年内的风险10%-47%。根据风险评分的四分位数对患者进行分层的CIF曲线将高风险和低风险患者群体明显区分开,而中间的两个四分位数构成了一个中风险组(图2)。
图3. 与竞争风险分析中风险评分四分位数对应的HCC发生概率
本研究作为美国大规模前瞻性随访的肝硬化患者队列研究,发现HCC的年发病率为2.4%/100人年;同时进一步验证了已知的HCC风险因素(性别、年龄、肥胖、患有肝硬化的年数、家族史、白蛋白、AST和基线AFP)。总之,这项研究为HCC的早期检测和预防提供了综合性的方法。
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参考文献:
[1]Reddy KR, McLerran D, Marsh T, et al. Incidence and Risk Factors for Hepatocellular Carcinoma in Cirrhosis: The Multicenter Hepatocellular Carcinoma Early Detection Strategy (HEDS) Study. Gastroenterology. 2023 Oct;165(4):1053-1063.e6.
审批编号:CN-150404 有效期至:2025-12-18
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