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洛拉替尼一线治疗正将ALK阳性NSCLC带入慢病管理时代，临床实践也应与时俱进！
李峻岭教授分享视频
因在非小细胞肺癌（NSCLC）中相对较低的发生率，以及靶向治疗带来的预后大幅 改善，ALK融合变异常常被称为NSCLC“钻石突变”，且这颗钻石的“价值”还在不断上升——2024年，全球首个且目前唯一的第三代ALK靶向药洛拉替尼用于ALK阳性晚期NSCLC一线治疗的临床III期研究CROWN公布了里程碑式的5年随访数据，洛拉替尼治疗使患者中位无进展生存期（mPFS）超过60个月，缔造了晚期NSCLC乃至各类转移性实体瘤单药靶向治疗的疗效新纪录！
洛拉替尼创纪录的疗效，正在将ALK阳性晚期NSCLC的疾病管理全面带入慢病化时代，随之而来的也有一些新问题、新挑战，例如落实慢病管理模式，并在洛拉替尼长期靶向治疗期间优化治疗不良反应管理等。近日举办的“肿瘤规范化诊疗能力提升”项目浙江站学术会议上，也专门设置了“从亚洲视角探讨ALK阳性晚期NSCLC一线优选策略”议题，众多与会专家进行了 热烈探讨和交流，“医学界”特邀本次会议主席、中国医学科学院肿瘤医院李峻岭教授，深入解读和剖析被洛拉替尼带入新时代的ALK阳性晚期NSCLC靶向治疗。
高质量长生存重要性更为突出，洛拉替尼更适合亚洲患者一线治疗
李峻岭 教授
李峻岭教授首先指出，亚洲NSCLC患者的ALK融合发生率相对较高，而酪氨酸激酶抑制剂（TKI）类靶向药的出现显著改善了临床疗效和患者生存。目前ALK-TKI的一线治疗已进入“三代同堂”时期，靶向治疗的用药选择就颇为关键，地域和人种差异导致的基因背景区别、药物耐受性不同及医疗资源和社会经济因素，也都会影响临床实践中的治疗选择。
既往研究数据显示，亚洲ALK阳性NSCLC患者在基线和疾病特征方面，与欧美患者存在一定差异，如患者更为年轻（中位年龄较欧美患者低7岁）、确诊时分期更晚（更多在IV期确诊）、更易发生脑转移等，如ALK阳性患者初诊时脑转移发生率可达20%-40%，后续也更易发生颅内进展。上述特征都使亚洲患者在一线治疗选用ALK-TKI时，尤为需要疗效更好、颅内疗效显著乃至具有脑保护作用，更有望助力患者实现高质量长生存的药物。
作为第三代ALK-TKI的代表，洛拉替尼所展现的疗效即充分覆盖了上述治疗需求：CROWN研究疗效数据显示[1-2]，洛拉替尼治疗的客观缓解率（ORR）为83%，显著高于对照组的63%，亚洲患者亚组ORR则为81.4%对59%，数值差距相对更大，提示洛拉替尼疗效更显著；在PFS方面，亚洲患者亚组的5年PFS率为63%，与研究整体人群高度一致（60%）。
图1.洛拉替尼治疗亚洲患者的PFS疗效
在颅内疗效和脑保护作用方面，洛拉替尼用于亚洲患者的治疗获益也与研究整体人群高度一致：对基线存在脑转移的亚洲患者，洛拉替尼治疗的颅内ORR为69.2%，且达到的缓解均为完全缓解；在基线无脑转移患者中，洛拉替尼组的5年无颅内进展率也高达96%。而亚洲患者亚组分析显示，患者整体的5年无颅内进展率高达98%，颅内进展风险较对照组下降99%（HR=0.01），其中基线无脑转移患者随访延长至5年时仍为颅内0进展。洛拉替尼一线治疗能取得极佳的mPFS数据，也与其良好的脑保护作用密不可分。
同时，洛拉替尼长期治疗也有良好的安全性，患者报告的不良反应仍多为1/2级，延长随访超过5年也未发现新的安全性信号，且洛拉替尼组的大多数不良反应发生在治疗前4个月内（详见图2），因此李峻岭教授强调，加强洛拉替尼治疗前4个月的全程管理，对不良反应进行合理监测、早期发现、及时干预，可使患者的疗效获益最大化。
图2.洛拉替尼治疗常见不良反应的发生时间点和持续时间
洛拉替尼在亚洲患者中的良好疗效和安全性，也意味着我国ALK阳性晚期NSCLC的靶向治疗迎来了更优选择，靶向治疗对改善患者预后的意义更为重大。从既往研究来看，ALK阳性NSCLC患者整体呈现确诊时较年轻、多数无吸烟史、多见于女性等特点，对存在上述特点的患者应格外重视ALK融合的检测，且如初始报告未检出驱动基因阳性，但对这类患者行免疫治疗或化疗效果不佳，可考虑再进行基因检测。部分驱动基因阳性患者会因为检测手段的局限性等起初未被检出，但临床医生的敏感度可能使这些患者重拾靶向治疗机会。
对此李峻岭教授结合实践经验介绍，部分年轻、不吸烟的患者虽然初步基因检测结果未提示ALK等驱动基因变异阳性，但如后续使用免疫治疗或化疗效果不佳，则以中国医学科学院肿瘤医院的院内数据来看，如患者检测EGFR突变也为阴性，即有20%-30%的可能性实际为ALK阳性，此时可考虑与患者沟通后，对既往病理切片再度进行二代测序等基因检测，尽量为患者争取靶向治疗机会和更多生机，临床工作者也应重点关注年轻、不吸烟等患者特征。
“重视但无需担忧”，合理管理洛拉替尼心血管不良事件已有经验可循
李峻岭 教授
虽然洛拉替尼靶向治疗ALK阳性晚期NSCLC取得了极佳疗效，但洛拉替尼不同于第一代/第二代ALK-TKI的安全谱，也给临床不良反应管理带来了新的课题，李峻岭教授指出，为了实现让患者“高质量”长生存的目标，就需要在长期使用洛拉替尼治疗的过程中，优化不良反应管理，提高患者治疗依从性，从而确保患者治疗期间的生活质量与长期预后。
而来自CROWN研究的长期随访安全性数据，就可为临床使用洛拉替尼时不良反应管理提供指导。首先就CROWN研究亚洲患者亚组的安全性数据来看，延长随访至超过5年[2]时，并未发现新的安全性信号，且洛拉替尼组仅有5.1%患者因治疗相关不良反应停药，比例甚至低于克唑替尼组（8.3%），说明洛拉替尼长期治疗时的不良反应“可控可管”。
以洛拉替尼治疗常见不良反应中的高脂血症为例，虽然洛拉替尼组的高脂血症（高胆固醇血症+高甘油三酯血症）发生率显著高于克唑替尼组，但多数事件也仅为1-2级（详见图3），通过合并降脂药物治疗和/或洛拉替尼剂量调整，大多数患者的高脂血症可得到控制和管理，如8%经剂量调整和合并降脂药治疗患者的高脂血症均有所缓解（缓解+部分缓解），仅合并降脂药治疗患者（71%）中73%有所缓解，另有20%患者的高脂血症无需干预；此外，从洛拉替尼治疗到高脂血症发生的中位时间为15天，可基于该数据精准开始使用降脂药物。
图3.洛拉替尼治疗相关高脂血症的发生率和实际管理情况
李峻岭教授也介绍，由于ALK阳性晚期NSCLC患者相对偏年轻，多数起初并无心血管疾病，因此对高脂血症及其导致的心血管风险，在临床管理中应以预防为主，如基线时即应全面进行心血管相关检查和评估，完善血脂及心肌酶谱等指标检测，并在治疗过程中定期随访复查；而对年龄偏大、可能已有心血管疾病或危险因素的患者，则应加强血脂检测，并及早邀请心内科会诊和加入，及时处理相关不良反应并指导降脂药物使用。
总体而言，洛拉替尼长期治疗有着良好的安全性，李峻岭教授也表示，临床实践中观察到的因不良反应停药比例很低，与CROWN研究亚洲患者亚组仅5%患者因不良反应停药的数据相符，而做到合理监测、早期发现、及时干预，即可进一步降低治疗相关不良反应的影响，保障患者临床获益。
专家简介
李峻岭 医生
中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科
主任医师、医学博士、教授
北京协和医学院研究生院 博士生导师
美国临床肿瘤学会（ASCO）会员
欧洲肿瘤内科学会（ESMO）会员
国际肺癌研究协会（IASLC）会员
北京肿瘤防治研究会转化医学分委会 首任主任委员
2011年被遴选为首批北京健康科普专家
主要从事肺癌的内科治疗，包括化疗、靶向及免疫治疗。擅长解决临床具体问题，倡导对肺癌患者治疗中的全方位照护。
关注肺癌真实世界的临床研究及转化医学研究，在该领域以第一/通讯作者发表SCI论文70篇，累计影响因子245。
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参考文献：
[1]Solomon B J, Liu G, Felip E, et al. Lorlatinib Versus Crizotinib in Patients With Advanced ALK-Positive Non–Small Cell Lung Cancer: 5-Year Outcomes From the Phase III CROWN Study[J]. Journal of Clinical Oncology, 2024, 42(29): 3400-3409.
[2]Wu Y L, Kim H R, Soo R A, et al. 1279P First-line lorlatinib vs crizotinib in Asian patients with ALK+ non-small cell lung cancer (NSCLC): 5-year outcomes from the CROWN study[J]. Annals of Oncology, 2024, 35(Supplement 2): S815-S817.
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