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古语有云“节制养生，纵欲伤身”，但果蝇却用它那短暂又热烈的小小生命向我们发出挑战：“你们人类的认知有点浅！”清华大学研究团队发表于Nature Communications的最新研究提示，这些小生物竟然通过饮食调节，巧妙地在“疯狂恋爱”和“长命百岁”之间找到了一种平衡！
这项研究发现，果蝇在酵母（它们的“高蛋白饮食”）上的选择，不仅影响了它们的繁殖能力，还直接决定了它们的寿命！更有趣的是，交配后的小小果蝇会根据性别调控饮食偏好：雄性减少高蛋白摄入来延续生命，雌性则疯狂补充蛋白质以支持“孕育后代”的重任。
你可能以为果蝇只是厨房里烦人的小飞虫，来去匆匆不值一提，但你错了！果蝇不仅是遗传学界的“常青树”，还是研究寿命和繁殖之间“微妙平衡”的秘密武器。它们小巧、便宜、而且能在短短两周内完成从卵到成虫的进化，让研究者能在短时间内进行大量实验。而且，果蝇的繁殖能力超强，一只雌果蝇每次产卵几百颗，让研究的样本量瞬间翻倍。
另外，在“吃”这件事上，人类面对高蛋白食物的反应常常是：“吃多了是不是会长胖？”“蛋白质摄入过多会不会伤肾？”甚至连健身达人吃蛋白粉的时候，都要纠结：“这到底是增肌还是变胖？”，这就好比陷入了一个永无休止的饮食焦虑怪圈。而果蝇在饮食上的选择显然比我们简单得多，它们根本没有这种心理负担，其对高蛋白饮食（尤其是酵母）的偏好，完全是按需求来。
01
吃多吃少，全靠策略
研究者发现，在交配前，无论雌性还是雄性果蝇，面对高蛋白饮食（比如酵母）都是一副“干饭王”的架势。雌性果蝇吃得多是为了给卵巢“充电”，让卵子更健康更活跃；而雄性果蝇则是为了储备能量，提升精子质量和交配竞争力。简单来说，这个阶段的果蝇就是在做必要的准备工作——“先吃好，才能表现好”。
△ a:喂食酵母-蔗糖（YS）食物和纯蔗糖（S）食物的雄性果蝇的求偶指数。喂食YS食物的果蝇求偶指数显著高于喂食S食物的果蝇；b: 雄性果蝇在两种食物条件下的交配竞争力。喂食YS食物的果蝇在交配竞争中更有优势；c: 左图展示了果蝇睾丸顶端的显微图像，其中FasIII阳性的中心（星号标记）被Vasa阳性的生殖干细胞（GSCs，虚线圈出）包围。右图显示了喂食YS食物和S食物的果蝇GSCs的数量。喂食YS食物的果蝇GSCs数量显著高于喂食S食物的果蝇；d:雄性果蝇在两种食物条件下的精子竞争力。左图为雄性精子竞争实验的示意图。右图显示了在雌性生殖道中剩余的GFP标记精子的数量。喂食YS食物的果蝇精子竞争力更强。
听起来像是吃出来的“繁殖冠军”，是不是很划算？可惜，天底下哪有免费的午餐！长期吃高蛋白的果蝇，寿命被狠狠打了折扣，抗压能力也一落千丈。换句话说，高蛋白是繁殖力的“好搭档”，却也是寿命和抗压力的“刽子手”。
△ e:在干燥条件下，喂食YS食物和S食物的雄性果蝇的生存率。喂食S食物的果蝇生存率显著高于喂食YS食物的果蝇；f:在饥饿条件下，喂食YS食物和S食物的雄性果蝇的生存率。喂食S食物的果蝇生存率显著高于喂食YS食物的果蝇；g:在干燥条件下，喂食YS食物和S食物的雌性果蝇的生存率。结果与雄性果蝇相似，喂食S食物的雌性果蝇生存率显著高于喂食YS食物的果蝇；h:在饥饿条件下，喂食YS食物和S食物的雌性果蝇的生存率。喂食S食物的雌性果蝇生存率同样显著高于喂食YS食物的果蝇。
而到了交配后，雄性和雌性果蝇在饮食模式上直接分道扬镳：雄性果蝇立刻切换到“佛系模式”，减少高蛋白摄入，开始专注于恢复体力，仿佛在心里默念：“生存才是硬道理！”而雌性果蝇呢？直接进入“干饭模式”，对高蛋白爱得无法自拔，大有“为了娃拼命补”的架势。
这背后的逻辑也很简单：雄性果蝇的任务完成了，接下来就是“悠着点，活得久”；而雌性果蝇的任务才刚刚开始，它们需要大量蛋白质来支持生产卵子和繁殖。果蝇用实际行动告诉我们，交配后的饮食选择，真的全凭需求。
△ a:使用CAFE（CApillary FEeder）实验测试了不同交配状态下雄性果蝇对酵母的偏好。结果显示，未交配的果蝇更偏好含有酵母的食物，而交配后的果蝇对酵母的偏好显著降低；b:通过两选择实验进一步测试了雄性果蝇在不同交配状态下对酵母的偏好。结果与CAFE实验一致，交配后的果蝇对酵母的偏好降低；c: 使用flyPAD记录了未交配和交配后雄性果蝇对YS食物（5%蔗糖+5%酵母）和S食物（5%蔗糖）的累积吸食次数。结果表明，交配后的果蝇对YS食物的吸食次数显著减少，而对S食物的吸食次数没有明显变化。
△ d: 测试了涂抹7,11-HD（一种性信息素）是否能改变雄性果蝇对酵母的偏好。结果显示，涂抹7,11-HD并没有显著改变果蝇对酵母的偏好；e: 测试了暴露于固定不动的雌性是否能改变雄性果蝇对酵母的偏好。结果显示，即使在雌性存在的情况下，交配后的雄性果蝇对酵母的偏好仍然降低。
02
饮食背后的“神经操盘手”
事实上，果蝇的饮食变化背后有些“关键操盘手”在发挥作用——CRZ神经元和ALK神经元。
研究者通过激活CRZ神经元，能显著减少未交配雄性果蝇对酵母的偏好。
△ a:当CRZ神经元被激活时，未交配雄性果蝇对酵母的偏好。结果表明，激活CRZ神经元会导致未交配雄性果蝇对酵母的偏好下降。
为了深入理解CRZ如何调节果蝇对酵母的偏好，研究者进一步探索了与膳食蛋白质或氨基酸偏好相关的神经群体，特别是LK神经元。令人惊喜的是，他们发现在LK神经元中特异性敲低CrzR（CRZ的受体）能够消除雄性果蝇因交配引起的酵母偏好降低，就像是给这些果蝇的“美食欲望”按下了暂停键，这表明CRZ通过作用于LK神经元上的CRZ受体来调节果蝇对酵母的偏好。
△ b:在LK神经元中敲除CrzR基因后，雄性果蝇对酵母的偏好。
△ c:通过CRzR神经元与LK神经元的交叉实验，展示了雄性中枢神经系统中ALK神经元的表达模式。
研究者还利用遗传学方法，在果蝇前脑中发现了ALK神经元。实验结果显示，激活ALK神经元同样也能减少未交配雄性果蝇对酵母的偏好，而如果选择抑制ALK神经元，则即使在交配后，雄性果蝇对酵母的偏好也不会降低。
△ d: 激活ALK神经元后，未交配雄性果蝇对酵母的偏好。喂食全反式视黄醇(ATR)的果蝇对酵母的偏好有所下降。
△ e: 在抑制ALK神经元后，未交配和已交配雄性果蝇对酵母的偏好。抑制ALK神经元会影响已交配雄性果蝇对酵母的偏好。
令人意外的是，ALK神经元是在交配后起作用的！相较于未交配组，交配组的ALK神经元钙水平显著上升。
而ALK和CRZ神经元这种降低“酵母偏好”能力，主要通过“神经肽信号”实现的：他们释放的短神经肽F（sNPF），与下游的FB-LAL神经元上的受体结合后，反向抑制了“自己”的活动，最终减少了雄性果蝇对酵母的偏好。
△ f: 不同交配状态下雄性ALK神经元的钙信号（Ca2+）；g: 在敲除CrzR基因后，不同交配状态下雄性ALK神经元的钙信号。
那对于雌性果蝇的神经回路又是怎样的呢？研究者们用钙成像技术观察了雌性果蝇的ALK神经元，发现交配后的这些神经元活跃得像在“开派对”。而一旦当ALK神经元被“静音”后，相较于其它交配后雌性果蝇对酵母的疯狂热爱，“静音ALK雌性果蝇”的爱仿佛消失了一般，对酵母并没有多高的热情，这同样证实了ALK神经元在调节雌性果蝇交配后饮食偏好中的关键作用。
在雄性果蝇的世界里，ALK神经元通过释放sNPF神经肽来告诉他们：“嘿，哥们，交配完了，该少吃点酵母了。” 而与雄性果蝇稍有不同的是，在雌性果蝇的世界里，ALK神经元则通过释放LK神经肽来建议：“女士们，为了下一代，多吃点酵母吧！”
不难发现，ALK神经元的这种性别特异性，就像是果蝇神经系统中的“变形金刚”，能够根据果蝇的性别和生殖状态，灵活调整其功能，确保果蝇在不同生活阶段都能“吃得开”。这种性别特异性，可能是进化过程中的一种“权衡游戏”。雌性果蝇通过增加酵母摄入来提高繁殖成功率，而雄性果蝇则通过减少酵母摄入来保持自己的寿命，这就像是在玩一场“生存还是繁衍”的博弈。
那有没有既能保证寿命，又能完成“繁衍”重任的办法呢？研究者还真就做到了！
03
果蝇界也流行“间歇性饮食”
为了探索间歇性酵母摄入对果蝇生殖能力和寿命的影响，研究团队通过巧妙的实验设计，模拟交配后雌性果蝇对酵母“疯狂热爱”的3天状态，即制定特定的"3天饮食食谱"，一天享受酵母-蔗糖（YS）大餐，其余两天则是纯蔗糖（S）食物。同时，为保证“疯狂热爱”状态持续，每三天交配一次。
实验结果显示，与恒定摄入YS食物相比，间歇性摄入酵母，并没有改变交配后雌性果蝇的繁殖力，而寿命竟得到了延长。
而这一结论，研究者在雄性果蝇身上也同样得到了验证：先前的研究表明，雄性果蝇对酵母的热情减退现象主要是发生在交配后的两天内，为了探究这一变化，研究人员同样给雄性果蝇安排了YS与S大餐，每三天与雌性果蝇配对3小时。结果发现雄性果蝇，在交配后，间歇性摄入酵母，不仅让它们活得更久，还意外地提升了繁殖力。
这不禁让人想象，如果果蝇界也有“健康饮食博主”，它们应该会大力推崇这种“间歇性酵母饮食法”。
△ a: 雄性果蝇在交配后对酵母的偏好持续时间。实验设计包括了酵母剥夺、交配和CAFE测试。交配后的雄性果蝇对酵母的偏好在两天后显著降低；b: 不同饮食条件下雄性果蝇的后代累积数量，黑色箭头表示所有雄性果蝇死亡的时间点。间歇性摄入酵母的雄性果蝇（SYS组）在繁殖力上表现更好；c: 不同饮食条件下雄性果蝇的寿命。间歇性摄入酵母的雄性果蝇寿命更长（SYS组）。
△ d: 雌性果蝇在交配后对酵母的偏好持续时间。实验设计与雄性果蝇相似，但雌性果蝇在交配后对酵母的偏好持续时间更长；e:不同饮食条件下雌性果蝇的后代累积数量，黑色箭头表示所有雌性果蝇死亡的时间点。间歇性摄入酵母的雌性果蝇（SYS组）在繁殖力上表现更好；f: 不同饮食条件下雌性果蝇的寿命。间歇性摄入酵母的雌性果蝇寿命更长，但这种饮食模式对繁殖力的增加效果不如在雄性中明显。
总的来说，研究结果支持了高蛋白饮食与生殖能力及寿命之间的权衡关系，“生存还是繁衍”确实大有智慧。我们面前再放着高蛋白食物，也不用望而却步，谈之色变，毕竟它可能是同时拥有寿命和“性福”的秘密武器~
本文转载自公众号“梅斯医学”｜撰文、编辑：木白｜参考资料：
[1] Liu, C., Tian, N., Chang, P.et al. Mating reconciles fitness and fecundity by switching diet preference in flies. Nat Commun 15, 9912 (2024). https://doi.org/10.1038/s41467-024-54369-w
[2] Solon-Biet, S. M., Walters, K. A., Simanainen, U. K., McMahon, A. C., Ruohonen, K., Ballard, J. W. O., . . . Simpson, S. J. (2015). Macronutrient balance, reproductive function,and lifespan in aging mice. Proceedings of the National Academy of Sciences, 112(11), 3481-3486. doi:10.1073/pnas.1422041112
[3] Chen Y, Li X, Yang M, Jia C, He Z, Zhou S, Ruan P, Wang Y, Tang C, Pan W, Long H, Zhao M, Lu L, Peng W, Akbar A, Wu IX, Li S, Wu H, Lu Q. Time-restricted eating reveals a "younger" immune system and reshapes the intestinal microbiome in human. Redox Biol.2024 Nov 9;78:103422. doi: 10.1016/j.redox.2024.103422. Epub ahead of print. PMID: 39561680.
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